Badanie gefitynibu, trametynibu, disulfiramu i sunitynibu w połączeniu ze standardową chemioterapią u osób z mięsakiem kościopochodnym

Kryteria włączenia:

Tylko Kohorta 1: Nowo zdiagnozowane, przerzutowe kostniakomięsak

1. Do włączenia do badania, podejrzenie rozpoznania kostniakomięsaka może opierać się na ocenie klinicznej. Potwierdzenie biopsją jest wymagane do leczenia, ale ponieważ ten protokół ma cele biologiczne z serii próbek guza, niektórzy pacjenci będą włączeni przed otwartą biopsją. Pacjenci muszą mieć histologicznie nowe rozpoznanie wysokiego ryzyka przerzutowego kostniakomięsaka, aby rozpocząć systemową terapię OstEvo. Dla celów tego protokołu, nowo zdiagnozowany, wysokiego ryzyka przerzutowy kostniakomięsak obejmuje:

   1. Posiadanie co najmniej 1 przerzutu poza płucnego, radiograficzne potwierdzenie przerzutu jest wystarczające, i/lub
   2. Nieoperacyjne przerzuty w momencie rozpoznania, określone przez badacza
2. Pacjenci mogli rozpocząć systemową konwencjonalną chemioterapię, ale muszą włączyć się do tego badania przed 29 dniem od rozpoczęcia chemioterapii. Przyjęcie pojedynczego standardowego cyklu MAP (AP x 1 i HDMTX do 2 razy) chemioterapii przed włączeniem jest dopuszczalne.

Tylko Kohorta 2: Nawrotowy, przerzutowy kostniakomięsak

1. Pacjenci musieli osiągnąć radiograficznie potwierdzoną całkowitą odpowiedź, określoną przez badacza, po początkowej terapii, a następnie nawrócić z wysokiego ryzyka przerzutowym kostniakomięsakiem. Nie są wymagane ścisłe kryteria wielkości guzków płucnych lub dodatkowych dla kwalifikowalności. Dla celów tego protokołu, nawrotowy, przerzutowy, wysokiego ryzyka kostniakomięsak obejmuje:

a. Pierwszy nawrót w ciągu 24 miesięcy od rozpoczęcia pierwszej chemioterapii lub b. Pierwszy nawrót obejmujący więcej niż jeden guzek płucny, lub płuca i dowolne miejsca poza płucne lub c. Pierwszy nawrót z przerwaniem opłucnej w momencie nawrotu, określonym przez badacza, które można określić za pomocą TK i/lub d. Pacjenci z wielokrotnymi nawrotami są kwalifikowalni, pod warunkiem, że obecny nawrót występuje w kontekście radiograficznie potwierdzonej całkowitej odpowiedzi na skanach poprzedzających nawrót, co czyni ich potencjalnie kwalifikowalnymi do OstEvo 2. Pacjenci mogli otrzymać tylko pojedynczy cykl konwencjonalnej chemioterapii zawierającej ifosfamid kiedykolwiek i włączony dla nawrotu, co czyni ich kwalifikowalnymi do OstEvo, ale muszą włączyć się do tego badania przed 22 dniem pierwszego cyklu po nawrocie.

Tylko Kohorta 3

1. Pacjenci z nowo zdiagnozowanym kostniakomięsakiem, którzy nie kwalifikują się do Kohort 1 lub 2.
2. Biopsja diagnostyczna ma niewystarczający materiał do badań.
3. Muszą być włączeni do MSK IRB 12-245, protokołu badań nad próbkami biologicznymi, z planowanymi operacjami onkologicznymi w MSK.
4. Ocena chirurga ortopedy jest taka, że biopsja badawcza nie zwiększy ryzyka nawrotu miejscowego.
5. Pacjenci muszą być chętni do wyrażenia zgody, a strona wyrażająca zgodę musi wyrazić zgodę na pojedynczą biopsję badawczą przed rozpoczęciem chemioterapii. Pacjenci powyżej 18 lat muszą wyrazić zgodę na biopsje badawcze przy włączeniu do badania.

Tylko Kohorty 1 i 2

1. Wiek: Pacjent musi mieć > 6 i < 50 lat w momencie włączenia do badania.
2. Stan choroby: Przerzutowy kostniakomięsak wysokiego ryzyka z kryteriami specyficznymi dla kohorty powyżej
3. Poziom sprawności: Karnofsky ≥ 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky > 50 dla pacjentów < 16 lat w ciągu 28 dni przed włączeniem.
4. Leki doustne: Pacjenci muszą być w stanie połykać leki doustne w formie całych tabletek/kapsułek, jeśli doustna zawiesina handlowa nie jest dostępna lub jeśli rozpuszczanie tabletek nie jest określone w protokole.

5. Wymagania dotyczące funkcji narządów:

   1. Wystarczająca funkcja hematologiczna, zdefiniowana jako:

   i. Bezwzględna liczba neutrofilów > 250 komórek/mcL ii. Liczba płytek krwi > 50 000/mcL b. Wystarczająca funkcja nerek, zdefiniowana jako: i. Można użyć klirensu kreatyniny (szacowanego lub przez cystatynę C) lub radioizotopowego GFR > 70 ml/min/1,73 m2 lub szacowanego GFR (eGFR) u pacjentów pediatrycznych ii. Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci (użyj wzoru Schwartza do szacowania GFR) c. Wystarczająca funkcja wątroby, zdefiniowana jako: i. Całkowita bilirubina < 1,5 x ULN dla wieku ii. AST i ALT < 3 x ULN dla wieku d. Wystarczająca funkcja serca, zdefiniowana jako: i. Brak historii wrodzonego zespołu przedłużonego QTc ii. Skorygowany QT (z użyciem korekcji Fridericii [QTcF]) < 480 ms.

1. QTcF = QT / RR(0,33), gdzie RR = 60 / częstość akcji serca w uderzeniach na minutę iii. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 55% w echokardiogramie lub MUGA 6. Zgoda i wyrażenie zgody: Pacjenci w wieku co najmniej 7 lat i poniżej 18 lat muszą być chętni do wyrażenia zgody, a strona wyrażająca zgodę musi wyrazić zgodę na biopsje badawcze w Kohorcie 1. Pacjenci w wieku 18 lat i starsi muszą wyrazić zgodę na biopsje badawcze przy włączeniu do badania. Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą mieć zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody lub dokumentu zgody.

7. Tkanka guza: Pacjenci muszą mieć odpowiednią tkankę guza z biopsji lub pacjent jest skłonny przejść przedleczeniową biopsję badawczą. Wymagana będzie biopsja badawcza po cyklach 1 i 2 leczenia wykonana podczas procedury torakotomii. Dostępność tych sparowanych biopsji będzie informacyjna dla zrozumienia mechanizmów odpowiedzi i oporności na początkową terapię w kostniakomięsaku i może przynieść korzyści przyszłym pacjentom z tym rzadkim nowotworem.

8. Równoczesne włączenie do badania: Muszą być włączeni do MSK IRB 12-245, protokołu badań nad próbkami biologicznymi, z planowanymi operacjami onkologicznymi w MSK.

9. Ciąża lub karmienie piersią: Wpływ środków chemioterapeutycznych w OstEvo na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu i ponieważ środki OstEvo oraz inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu są znane jako teratogenne, uczestnicy zdolni do rozrodczości muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) podczas terapii badawczej i przez 12 miesięcy po zakończeniu terapii badawczej. Jeśli uczestnik zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę podczas udziału w tym badaniu, powinien natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.

10. Antykoncepcja: Kobiety zdolne do rozrodczości powinny stosować antykoncepcję od włączenia do 12 miesięcy po zakończeniu podawania systemowej chemioterapii. Mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami zdolnymi do rozrodczości powinni stosować antykoncepcję od włączenia do 12 miesięcy po zakończeniu podawania systemowej chemioterapii 11. Przestrzeganie protokołu: Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez czas trwania badania, w tym poddania się leczeniu i zaplanowanym wizytom i ocenom.

Kryteria wyłączenia:

Tylko Kohorty 1 i 2:

1. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne środki badawcze do terapii kostniakomięsaka są niekwalifikowalni.
2. Pacjent z niekontrolowaną przewlekłą lub aktywną infekcją lub innym stanem, w którym jakikolwiek składnik terapii OstEvo byłby przeciwwskazany.
3. Pacjenci z historią choroby serca, w tym, ale nie ograniczającą się do: niekontrolowanego nadciśnienia w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem; trwających zaburzeń rytmu serca ≥ stopnia 2 lub migotania przedsionków dowolnego stopnia; niestabilnej dławicy piersiowej, objawowej zastoinowej niewydolności serca lub przebytego zawału mięśnia sercowego.
4. Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych dodatkowych leków podawanych w konkretnym celu leczenia raka. Leki alternatywne, w tym, ale nie ograniczając się do produktów na bazie konopi, nie byłyby powodem wykluczenia.
5. Pacjenci z jakimikolwiek stanami medycznymi lub chirurgicznymi, które zakłócałyby wchłanianie jelitowe środków doustnych.
6. Pacjenci nie mogli otrzymać wcześniejszej napromieniania serca.

Tylko Kohorta 2:

5. Pacjenci nie mogli być wcześniej włączeni do OstEvo