A gefitinib, trametinib, disulfiram és szunitinib standard kemoterápiával kombinált alkalmazásának vizsgálata osteosarcoma betegekben

Bevonási kritériumok:

Csak 1. kohorsz: Újonnan diagnosztizált, metastatikus osteosarcoma

1. A vizsgálatba való bevonáshoz az osteosarcoma gyanúja klinikai megítélésen alapulhat. A kezeléshez szükséges a biopszia megerősítése, de mivel ez a protokoll biológiai célokat szolgál sorozatos tumor mintákból, egyes betegeket nyílt biopszia előtt vesznek fel. A betegeknek hisztológiailag új metastatikus magas kockázatú osteosarcoma diagnózissal kell rendelkezniük az OstEvo szisztémás terápia megkezdéséhez. E protokoll céljára az újonnan diagnosztizált, magas kockázatú metastatikus osteosarcoma tartalmazza:

   1. Legalább 1 extrapulmonalis metastasis jelenléte, a metasztázis radiográfiai megerősítése elegendő, és/vagy
   2. Nem reszekálható metasztázisok a diagnózis idején, amelyet a vizsgálóorvos határoz meg
2. A betegek megkezdhették a szisztémás konvencionális kemoterápiát, de e vizsgálatba a kemoterápia kezdésének 29. napja előtt kell regisztrálniuk. A regisztráció előtt egyetlen standard MAP ciklus (AP x 1 és HDMTX legfeljebb 2 alkalommal) kemoterápia beadása elfogadható

Csak 2. kohorsz: Relabált, metastatikus osteosarcoma

1. A betegeknek a kezdeti terápiából a vizsgálóorvos által meghatározott, radiográfiailag igazolt teljes remissziót kell elérniük, majd magas kockázatú metastatikus osteosarcoma-val relabáltnak kell lenniük. Nem szükséges szigorú méretkritérium a tüdő vagy további nodulusok tekintetében a jogosultsághoz. E protokoll céljára a relabált, metastatikus, magas kockázatú osteosarcoma tartalmazza:

a. Első relapszus az első kemoterápia kezdésétől számított 24 hónapon belül, vagy b. Első relapszus, amely több mint egy tüdőnodulust, vagy a tüdőt és bármely extrapulmonalis helyet érint, vagy c. Első relapszus pleurális megszakadással a relapszus idején, amelyet a vizsgálóorvos határoz meg, és CT-vizsgálattal és/vagy d. Többször relabált betegek jogosultak, feltéve, hogy a jelenlegi relapszus a relapszust megelőző felvételeken radiográfiailag igazolt teljes remisszió kontextusában történik, ami lehetővé teszi számukra az OstEvo 2. való esetleges jogosultságot. A betegek korábban csak egyetlen ifoszfamidot tartalmazó konvencionális kemoterápiás ciklust kaphattak, és a relapszus miatt jogosultak lehetnek az OstEvo-ra, de e vizsgálatba a relapszus utáni első ciklus 22. napja előtt kell regisztrálniuk

Csak 3. kohorsz

1. Újonnan diagnosztizált osteosarcoma-s betegek, akik nem jogosultak az 1. vagy 2. kohorszra.
2. A diagnosztikus biopsziának nincs elegendő anyaga a kutatáshoz.
3. Regisztrálva kell lennie az MSK IRB 12-245, biológiai mintavételi kutatási protokollra, onkológiai műtétek tervezett végrehajtásával az MSK-n.
4. Az ortopéd sebész megállapítása szerint a kutatási biopszia nem növeli a lokális recidíva kockázatát.
5. A betegeknek hozzá kell járulniuk, és a beleegyező félnek bele kell egyeznie az egyetlen kutatási biopsziába a kemoterápia megkezdése előtt. 18 év feletti betegeknek bele kell egyezniük a kutatási biopsziákba a vizsgálatba való belépéskor.

Csak 1. és 2. kohorsz

1. Életkor: A betegnek > 6 és < 50 év között kell lennie a vizsgálatba való belépéskor.
2. Betegség állapota: Metastatikus magas kockázatú osteosarcoma a fenti kohorsz-specifikus kritériumokkal
3. Teljesítmény szint: Karnofsky ≥ 50% 16 év feletti betegeknél és Lansky > 50 16 év alatti betegeknél a regisztráció előtti 28 napon belül.
4. Oralis gyógyszerek: A betegeknek képesnek kell lenniük oralis gyógyszereket egész tabletta/kapszula formában lenyelni, ha nem áll rendelkezésre kereskedelmi oralis szuszpenzió, vagy ha a protokoll nem írja elő a tabletta feloldását.

5. Szervfunkciós követelmények:

   1. Megfelelő hematológiai funkció, meghatározva:

   i. Abszolút neutrofil szám > 250 sejt/mcL ii. Trombocita szám > 50 000/mcL b. Megfelelő vesefunkció, meghatározva: i. Használható kreatinin clearance (becsült vagy cisztain C alapján) vagy radioizotóp GFR > 70 mL/perc/1,73m2 vagy becsült GFR (eGFR) gyermek betegeknél ii. Szerum kreatinin életkor/nem alapján (használja a Schwartz formulát a GFR becsléséhez) c. Megfelelő májfunkció, meghatározva: i. Teljes bilirubin < 1,5 x ULN életkorra ii. AST és ALT < 3 x ULN életkorra d. Megfelelő szívfunkció, meghatározva: i. Nincs veleszületett meghosszabbodott QTc szindróma előzménye ii. Korrigált QT (Fridericia korrekcióval [QTcF]) intervallum < 480 ms.

1. QTcF = QT / RR(0,33), ahol RR = 60 / szívfrekvencia ütés/percben iii. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) > 55 % echokardiográfián vagy MUGA-n 6. Hozzájárulás és beleegyezés: Legalább 7 éves és 18 év alatti betegeknek hozzá kell járulniuk, és a beleegyező félnek bele kell egyeznie a kutatási biopsziákba az 1. kohorszban. 18 év és annál idősebb betegeknek bele kell egyezniük a kutatási biopsziákba a vizsgálatba való belépéskor. Minden beteg és/vagy szülei vagy törvényes gyámjai képesek kell legyenek megérteni és aláírni egy írásos tájékoztatott beleegyezés vagy hozzájárulás dokumentumot.

7. Tumor szövet: A betegeknek rendelkezniük kell megfelelő biopsziás tumor szövettel, vagy a beteg hajlandó előkezeléses kutatási biopsziára. A kezelés 1. és 2. ciklusa utáni kutatási biopszia szükséges lesz a torakotómia eljárással. Ezeknek a párosított biopsziáknak a rendelkezésre állása információt szolgáltat az osteosarcoma kezdeti terápiára adott válasz és rezisztencia mechanizmusainak megértéséhez, és előnyöket jelenthet a jövőbeli betegek számára e ritka rák esetében.

8. Egyidejű vizsgálati regisztráció: Regisztrálva kell lennie az MSK IRB 12-245, biológiai mintavételi kutatási protokollra, onkológiai műtétek tervezett végrehajtásával az MSK-n.

9. Terhesség vagy szoptatás: Az OstEvo kemoterápiás szerek hatása a fejlődő emberi magzatra ismeretlen. Emiatt és mivel az OstEvo szerek, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek teratogénnek ismertek, a gyermekvállalásra képes résztvevőknek bele kell egyezniük megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy gátló módszer; tartózkodás) használatába a vizsgálati terápia alatt és a vizsgálati terápia befejezését követő 12 hónapig. Ha egy résztvevő terhes lesz vagy terhességet gyanít a vizsgálatban való részvétel alatt, azonnal értesítenie kell kezelőorvosát.

10. Fogamzásgátlás: Gyermekvállalásra képes nőknek fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a regisztrációtól a szisztémás kemoterápia beadásának befejezését követő 12 hónapig. Gyermekvállalásra képes nőkkel szexuálisan aktív férfiaknak fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a regisztrációtól a szisztémás kemoterápia beadásának befejezését követő 12 hónapig 11. Protokoll betartás: A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat teljes időtartama alatt, beleértve a kezelés alávetését és az ütemezett látogatásokat és értékeléseket.

Kizárási kritériumok:

Csak 1. és 2. kohorsz:

1. Betegek, akik bármely más vizsgálati szerrel kezelik az osteosarcoma-t, nem jogosultak.
2. Beteg ellenőrizetlen krónikus vagy aktív fertőzéssel vagy más állapottal, ahol az OstEvo terápia bármely összetevője ellenjavallt lenne.
3. Betegek szívbetegség előzménnyel, beleértve, de nem kizárólagosan: ellenőrizetlen hypertonia a regisztráció előtti 12 hónapban; folyamatos szívritmuszavar ≥ 2. fokozat vagy atriális fibrilláció bármely fokozatban; instabil angina pectoris, tünetes kongesztív szívelégtelenség vagy előző myocardialis infarctus.
4. A betegek nem kaphatnak további gyógyszereket, amelyeket kifejezetten a rák kezelésére adnak. Alternatív gyógyszerek, beleértve, de nem kizárólagosan kannabisz alapú termékek, nem lennének kizárási ok.
5. Betegek bármilyen orvosi vagy sebészi állapottal, amelyek interferálnának az oralis szerek gastrointestinalis felszívódásával.
6. A betegek nem kaphattak korábbi szívi sugárkezelést.

Csak 2. kohorsz:

5. A betegeknek korábban nem lehettek regisztrálva az OstEvo-ban