Исследование применения гефитиниба, траметиниба, дисульфирама и сунитиниба в дополнение к стандартной химиотерапии у пациентов с остеосаркомой

Критерии включения:

Только когорта 1: Впервые диагностированная, метастатическая остеосаркома

1. Для включения в исследование предполагаемый диагноз остеосаркомы может основываться на клинической оценке. Подтверждение биопсией требуется для лечения, но поскольку данный протокол имеет биологические цели, связанные с серийными образцами опухоли, некоторые пациенты будут включены до открытой биопсии. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный новый диагноз метастатической остеосаркомы высокого риска для начала системной терапии OstEvo. Для целей данного протокола впервые диагностированная метастатическая остеосаркома высокого риска включает:

   1. Наличие по крайней мере 1 внелегочного метастаза, рентгенологического подтверждения метастаза достаточно, и/или
   2. Нерезектабельные метастазы на момент диагноза, определенные исследователем
2. Пациенты могли начать системную стандартную химиотерапию, но должны быть включены в данное исследование до 29 дня с начала химиотерапии. Получение одного стандартного цикла MAP (AP x 1 и HDMTX до 2 раз) химиотерапии до включения допустимо.

Только когорта 2: Рецидивирующая, метастатическая остеосаркома

1. Пациенты должны были достичь рентгенологически подтвержденного полного ответа, определенного исследователем, от первоначальной терапии, а затем рецидивировать с метастатической остеосаркомой высокого риска. Строгие критерии размера легочных или дополнительных узелков для включения не требуются. Для целей данного протокола рецидивирующая, метастатическая, остеосаркома высокого риска включает:

a. Первый рецидив в течение 24 месяцев с начала первой химиотерапии, или b. Первый рецидив, затрагивающий более одного легочного узелка, или легкое и любые внелегочные участки, или c. Первый рецидив с нарушением плевры при рецидиве, определенным исследователем, который может быть определен с помощью КТ и/или d. Пациенты с множественными рецидивами имеют право на участие при условии, что текущий рецидив происходит в контексте рентгенологически подтвержденного полного ответа на снимках, предшествующих рецидиву, что делает их потенциально подходящими для OstEvo 2. Пациенты могли получить только один цикл стандартной химиотерапии, содержащей ифосфамид, когда-либо, и включены для рецидива, что делает их подходящими для OstEvo, но должны быть включены в данное исследование до 22 дня первого цикла после рецидива.

Только когорта 3

1. Пациенты с впервые диагностированной остеосаркомой, которые не подходят для когорт 1 или 2.
2. Диагностическая биопсия содержит недостаточно материала для исследований.
3. Должны быть включены в протокол MSK IRB 12-245, протокол исследования биологических образцов, с планируемыми онкологическими операциями в MSK.
4. Оценка ортопедического хирурга заключается в том, что исследовательская биопсия не увеличит риск местного рецидива.
5. Пациенты должны быть готовы дать согласие, а соглашающаяся сторона должна дать согласие на одну исследовательскую биопсию до начала химиотерапии. Пациенты старше 18 лет должны дать согласие на исследовательские биопсии при включении в исследование.

Только когорты 1 и 2

1. Возраст: Пациент должен быть > 6 и < 50 лет на момент включения в исследование.
2. Статус заболевания: Метастатическая остеосаркома высокого риска с критериями, специфичными для когорты, указанными выше.
3. Уровень активности: Karnofsky ≥ 50% для пациентов > 16 лет и Lansky > 50 для пациентов < 16 лет в течение 28 дней до включения.
4. Пероральные препараты: Пациенты должны быть способны глотать пероральные препараты в виде целых таблеток/капсул, если коммерчески доступная пероральная суспензия недоступна или если растворение таблеток не указано в протоколе.

5. Требования к функции органов:

   1. Адекватная гематологическая функция, определяемая как:

   i. Абсолютное количество нейтрофилов > 250 клеток/мкл ii. Количество тромбоцитов > 50 000/мкл b. Адекватная почечная функция, определяемая как: i. Можно использовать клиренс креатинина (оценочный или по цистатину С) или радиоизотопную СКФ > 70 мл/мин/1,73 м² или оценочную СКФ (eGFR) у педиатрических пациентов ii. Креатинин сыворотки на основе возраста/пола (используйте формулу Шварца для оценки СКФ) c. Адекватная функция печени, определяемая как: i. Общий билирубин < 1,5 x ВГН для возраста ii. АСТ и АЛТ < 3 x ВГН для возраста d. Адекватная сердечная функция, определяемая как: i. Отсутствие врожденного синдрома удлиненного интервала QT ii. Корригированный интервал QT (с использованием коррекции Фридеричи [QTcF]) < 480 мс.

1. QTcF = QT / RR(0,33), где RR = 60 / частота сердечных сокращений в уд/мин iii. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 55% по данным эхокардиографии или МУГА 6. Согласие и информированное согласие: Пациенты не менее 7 лет и младше 18 лет должны быть готовы дать согласие, а соглашающаяся сторона должна дать согласие на исследовательские биопсии в когорте 1. Пациенты 18 лет и старше должны дать согласие на исследовательские биопсии при включении в исследование. Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны иметь возможность понимать и быть готовыми подписать письменное информированное согласие или документ согласия.

7. Ткань опухоли: Пациенты должны иметь достаточную ткань опухоли из биопсии, или пациент готов пройти предлечебную исследовательскую биопсию. Потребуется исследовательская биопсия после циклов 1 и 2 лечения, проведенная с процедурой торакотомии. Наличие этих парных биопсий будет информативным для понимания механизмов ответа и резистентности к начальной терапии при остеосаркоме и может принести пользу будущим пациентам с этим редким раком.

8. Одновременное участие в исследовании: Должны быть включены в протокол MSK IRB 12-245, протокол исследования биологических образцов, с планируемыми онкологическими операциями в MSK.

9. Беременность или грудное вскармливание: Влияние химиотерапевтических агентов в OstEvo на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине и потому что агенты OstEvo, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, участники детородного потенциала должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) во время терапии исследования и в течение 12 месяцев после завершения терапии исследования. Если участница забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

10. Контрацепция: Женщины детородного потенциала должны придерживаться контрацепции с момента включения и до 12 месяцев после завершения введения системной химиотерапии. Мужчины, ведущие половую жизнь с женщинами детородного потенциала, должны придерживаться контрацепции с момента включения и до 12 месяцев после завершения введения системной химиотерапии 11. Соблюдение протокола: Пациент готов и способен соблюдать протокол в течение всего исследования, включая прохождение лечения и запланированные визиты и оценки.

Критерии исключения:

Только когорты 1 и 2:

1. Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты для терапии остеосаркомы, не имеют права на участие.
2. Пациенты с неконтролируемой хронической или активной инфекцией или другим состоянием, при котором любой компонент терапии OstEvo был бы противопоказан.
3. Пациенты с историей сердечных заболеваний, включая, но не ограничиваясь: неконтролируемую гипертензию в течение 12 месяцев до включения; продолжающиеся сердечные аритмии ≥ 2 степени или фибрилляция предсердий любой степени; нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность или предшествующий инфаркт миокарда.
4. Пациенты не должны получать никаких дополнительных лекарств, назначаемых специально для лечения рака. Альтернативные лекарства, включая, но не ограничиваясь, продукты на основе каннабиса, не будут причиной для исключения.
5. Пациенты с любыми медицинскими или хирургическими состояниями, которые могут мешать желудочно-кишечному всасыванию пероральных агентов.
6. Пациенты не должны были получать предшествующее облучение сердца.

Только когорта 2:

5. Пациенты не должны были ранее участвовать в OstEvo