Een onderzoek naar gefitinib, trametinib, disulfiram en sunitinib naast standaard chemotherapie bij mensen met osteosarcoom

Inclusiecriteria:

Alleen cohort 1: Nieuw gediagnosticeerd, gemetastaseerd osteosarcoom

1. Voor studie-inschrijving mag de vermoedelijke diagnose osteosarcoom gebaseerd zijn op klinisch oordeel. Biopsiebevestiging is vereist voor behandeling, maar aangezien dit protocol biologische doelen heeft van seriële tumormonsters, zullen sommige patiënten worden ingeschreven vóór open biopsie. Patiënten moeten een histologische nieuwe diagnose van gemetastaseerd hoog-risico osteosarcoom hebben om te starten met OstEvo systemische therapie. Voor de doeleinden van dit protocol omvat nieuw gediagnosticeerd, hoog-risico gemetastaseerd osteosarcoom:

   1. Ten minste 1 extrapulmonale metastase hebben, radiografische bevestiging van metastase is voldoende, en/of
   2. Onresectabele metastasen bij diagnose zoals bepaald door de onderzoeker
2. Patiënten mogen systemische conventionele chemotherapie zijn gestart, maar moeten zich voor dag 29 van chemotherapie-initiatie inschrijven voor deze studie. Het hebben ontvangen van een enkele standaard MAP-cyclus (AP x 1 en HDMTX tot 2 keer) chemotherapie vóór inschrijving is acceptabel.

Alleen cohort 2: Gerecidiveerd, gemetastaseerd osteosarcoom

1. Patiënten moeten een radiografisch bevestigde volledige respons hebben bereikt zoals bepaald door de onderzoeker van initiële therapie en vervolgens gerecidiveerd zijn met gemetastaseerd hoog-risico osteosarcoom. Er zijn geen strikte groottecriteria voor long- of aanvullende noduli voor in aanmerking komen vereist. Voor de doeleinden van dit protocol omvat gerecidiveerd, gemetastaseerd, hoog-risico osteosarcoom:

a. Eerste recidief binnen 24 maanden na start eerste chemotherapie of b. Eerste recidief met meer dan één longnodulus, of de long en extrapulmonale locaties of c. Eerste recidief met pleurale disruptie bij recidief zoals bepaald door de onderzoeker, wat kan worden bepaald door CT-scan en/of d. Meervoudig gerecidiveerde patiënten komen in aanmerking mits het huidige recidief plaatsvindt in de context van een radiografisch bevestigde volledige respons op de scans voorafgaand aan het recidief, waardoor ze mogelijk in aanmerking komen voor OstEvo 2. Patiënten mogen ooit slechts een enkele cyclus ifosfamide-bevattende conventionele chemotherapie hebben ontvangen en zijn meegenomen voor het recidief waardoor ze in aanmerking komen voor OstEvo, maar moeten zich voor dag 22 van de eerste cyclus na recidief inschrijven voor deze studie.

Alleen cohort 3

1. Patiënten met nieuw gediagnosticeerd osteosarcoom die niet in aanmerking komen voor cohort 1 of 2.
2. Diagnostische biopsie heeft onvoldoende materiaal voor onderzoek.
3. Moet zijn ingeschreven op MSK IRB 12-245, biopsie-onderzoeksprotocol, met oncologische operaties gepland om te worden uitgevoerd bij MSK.
4. Orthopedisch chirurg beoordeelt dat een onderzoeksbiopsie het risico op lokale recidief niet verhoogt.
5. Patiënten moeten bereid zijn tot instemming, en de toestemmende partij moet toestemming geven voor de enkele onderzoeksbiopsie vóór de start van chemotherapie. Patiënten ouder dan 18 moeten bij studie-inschrijving toestemming geven voor onderzoeksbiopsies.

Alleen cohorten 1 en 2

1. Leeftijd: Patiënt moet > 6 en < 50 jaar oud zijn op het moment van studie-inschrijving.
2. Ziekte status: Gemetastaseerd hoog-risico osteosarcoom met cohort-specifieke criteria hierboven
3. Performance Level: Karnofsky ≥ 50% voor patiënten > 16 jaar oud en Lansky > 50 voor patiënten < 16 jaar oud binnen 28 dagen vóór inschrijving.
4. Orale medicatie: Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken als hele tabletten/capsules als een commercieel beschikbare orale suspensie niet beschikbaar is of als tabletoplossing niet is vermeld in het protocol.

5. Orgaanfunctievereisten:

   1. Voldoende hematologische functie, gedefinieerd als:

   i. Absolute neutrofielentelling > 250 cellen/mcL ii. Bloedplaatjestelling > 50.000/mcL b. Voldoende nierfunctie, gedefinieerd als: i. Kan creatinineklaring (geschat of door cystatine C) of radio-isotoop GFR > 70 mL/min/1.73m² of geschatte GFR (eGFR) bij pediatrische patiënten gebruiken ii. Een serumcreatinine gebaseerd op leeftijd/geslacht (gebruik de Schwartz-formule voor het schatten van GFR) c. Voldoende leverfunctie, gedefinieerd als: i. Totaal bilirubine < 1.5 x ULN voor leeftijd ii. AST en ALT < 3 x ULN voor leeftijd d. Voldoende hartfunctie, gedefinieerd als: i. Geen voorgeschiedenis van congenitaal verlengd QTc-syndroom ii. Gecorrigeerd QT (met Fridericia's correctie [QTcF]) interval < 480 msec.

1. QTcF = QT / RR(0.33), waarbij RR = 60 / hartslag in bpm iii. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) > 55 % op echocardiogram of MUGA 6. Instemming en toestemming: Patiënten ten minste 7 jaar oud en jonger dan 18 jaar moeten bereid zijn tot instemming, en de toestemmende partij moet toestemming geven voor onderzoeksbiopsies in cohort 1. Patiënten 18 jaar en ouder moeten bij studie-inschrijving toestemming geven voor onderzoeksbiopsies. Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijk geïnformeerde toestemmings- of instemmingsdocument te ondertekenen.

7. Tumortissue: Patiënten moeten voldoende biopsietumortissue hebben, of de patiënt is bereid een pre-behandeling onderzoeksbiopsie te ondergaan. Een onderzoeksbiopsie na cycli 1 en 2 van behandeling uitgevoerd met de thoracotomieprocedure zal vereist zijn. Beschikbaarheid van deze gepaarde biopsies zal informatief zijn voor het begrijpen van mechanismen van respons en resistentie tegen initiële therapie in osteosarcoom en kan toekomstige patiënten met deze zeldzame kanker ten goede komen.

8. Gelijktijdige studie-inschrijving: Moet zijn ingeschreven op MSK IRB 12-245, biopsie-onderzoeksprotocol, met oncologische operaties gepland om te worden uitgevoerd bij MSK.

9. Zwangerschap of borstvoeding: De effecten van de chemotherapeutische middelen in OstEvo op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat OstEvo-middelen evenals andere therapeutische middelen gebruikt in deze studie bekend staan als teratogeen, moeten deelnemers met kinderwens akkoord gaan met adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) tijdens studiebehandeling en gedurende 12 maanden na voltooiing van studiebehandeling. Als een deelnemer zwanger wordt of zwangerschap vermoedt tijdens deelname aan deze studie, moeten zij hun behandelend arts onmiddellijk informeren.

10. Anticonceptie: Vrouwen met kinderwens moeten anticonceptie aanhouden van inschrijving tot 12 maanden na voltooiing van systemische chemotherapie toediening. Mannen die seksueel actief zijn met vrouwen met kinderwens moeten anticonceptie aanhouden van inschrijving tot 12 maanden na voltooiing van systemische chemotherapie toediening 11. Protocolnaleving: Patiënt is bereid en in staat om zich te houden aan het protocol gedurende de studie, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en evaluaties.

Exclusiecriteria:

Alleen cohorten 1 en 2:

1. Patiënten die andere onderzoeksmiddelen voor osteosarcoomtherapie ontvangen, komen niet in aanmerking.
2. Patiënt met een ongecontroleerde chronische of actieve infectie of een andere aandoening waarbij enig onderdeel van OstEvo-therapie gecontra-indiceerd zou zijn.
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van hartaandoeningen inclusief, maar niet beperkt tot: ongecontroleerde hypertensie binnen 12 maanden vóór inschrijving; aanhoudende cardiale dysritmieën ≥ graad 2 of atriumfibrilleren van elke graad; instabiele angina, symptomatisch congestief hartfalen, of eerdere myocardinfarct.
4. Patiënten mogen geen aanvullende medicijnen ontvangen die specifiek worden gegeven voor de behandeling van kanker. Alternatieve medicatie inclusief, maar niet beperkt tot cannabis-gebaseerde producten zou geen reden voor uitsluiting zijn.
5. Patiënten met medische of chirurgische aandoeningen die de gastro-intestinale absorptie van orale middelen zouden belemmeren.
6. Patiënten mogen geen eerdere cardiale bestraling hebben ontvangen.

Alleen cohort 2:

5. Patiënten mogen niet eerder zijn ingeschreven in OstEvo