En studie av gefitinib, trametinib, disulfiram och sunitinib i tillägg till standard kemoterapi hos personer med osteosarkom

Inklusionskriterier:

Endast kohort 1: Nydiagnostiserad, metastaserad osteosarkom

1. För studieinträde kan den misstänkta diagnosen av osteosarkom baseras på klinisk bedömning. Biopsibekräftelse krävs för behandling, men eftersom detta protokoll har biologiska syften från seriella tumörprover kommer vissa patienter att rekryteras före öppen biopsi. Patienter måste ha en histologisk nydiagnos av metastaserad högriskosteosarkom för att starta OstEvo-systemterapi. För detta protokolls syften inkluderar nydiagnostiserad, högrisk metastaserad osteosarkom:

   1. Att ha minst 1 extrapulmonal metastas, radiografisk bekräftelse av metastas är tillräcklig, och/eller
   2. Oresekabla metastaser vid diagnos enligt utredarens bedömning
2. Patienter kan ha påbörjat systemisk konventionell kemoterapi men måste anmäla sig till denna studie före dag 29 efter kemoterapistart. Att ha fått en enda standard MAP-cykel (AP x 1 och HDMTX upp till 2 gånger) kemoterapi före rekrytering är acceptabelt.

Endast kohort 2: Återfall, metastaserad osteosarkom

1. Patienter måste ha uppnått en radiografiskt bekräftad komplett respons enligt utredarens bedömning från initial terapi och sedan återfallit med metastaserad högriskosteosarkom. Inga strikta storlekskriterier för pulmonala eller ytterligare noduler för behörighet krävs. För detta protokolls syften inkluderar återfall, metastaserad, högriskosteosarkom:

a. Första återfallet inom 24 månader från start av första kemoterapin eller b. Första återfallet som involverar mer än en lungnodul, eller lungan och några extrapulmonala platser eller c. Första återfallet med pleural disruption vid återfall enligt utredarens bedömning som kan fastställas med CT-skanning och/eller d. Multipelt återfallna patienter är berättigade förutsatt att det aktuella återfallet sker i samband med en radiografiskt bekräftad komplett respons på skanningarna före återfallet, vilket gör dem potentiellt berättigade för OstEvo 2. Patienter kan ha fått endast en enda cykel av ifosfamid-innehållande konventionell kemoterapi någonsin och inkluderats för återfallet som gör dem berättigade för OstEvo, men måste anmäla sig till denna studie före dag 22 av första cykeln efter återfall.

Endast kohort 3

1. Patienter med nydiagnostiserad osteosarkom som inte är berättigade för kohort 1 eller 2.
2. Diagnostisk biopsi har otillräckligt material för forskning.
3. Måste vara registrerad på MSK IRB 12-245, biospecimen forskningsprotokoll, med onkologiska operationer planerade att utföras vid MSK.
4. Ortopedkirurgens bedömning är att en forskningsbiopsi inte ökar risken för lokal återkomst.
5. Patienter måste vara villiga att samtycka, och den samtyckande parten måste samtycka till den enskilda forskningsbiopsin före kemoterapistart. Patienter över 18 måste samtycka till forskningsbiopsier vid studieinträde.

Endast kohort 1 och 2

1. Ålder: Patient måste vara > 6 och < 50 år vid studieinträde.
2. Sjukdomsstatus: Metastaserad högriskosteosarkom med kohortspecifika kriterier ovan
3. Prestandanivå: Karnofsky ≥ 50 % för patienter > 16 år och Lansky > 50 för patienter < 16 år inom 28 dagar före registrering.
4. Orala läkemedel: Patienter måste kunna svälja orala läkemedel som hela tabletter/kapslar om en kommersiellt tillgänglig oral suspension inte finns eller om tablettupplösning inte anges i protokollet.

5. Organfunktionskrav:

   1. Tillräcklig hematologisk funktion, definierad som:

   i. Absolut neutrofilantal > 250 celler/mcL ii. Trombocytantal > 50 000/mcL b. Tillräcklig njurfunktion, definierad som: i. Kan använda kreatininclearance (uppskattad eller via cystatin C) eller radioisotop GFR > 70 mL/min/1,73m2 eller uppskattad GFR (eGFR) i pediatriska patienter ii. Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön (använd Schwartz-formeln för att uppskatta GFR) c. Tillräcklig leverfunktion, definierad som: i. Totalt bilirubin < 1,5 x ULN för ålder ii. AST och ALT < 3 x ULN för ålder d. Tillräcklig hjärtfunktion, definierad som: i. Ingen historia av kongenitalt förlängt QTc-syndrom ii. Korrigerat QT (med Fridericias korrektion [QTcF]) intervall < 480 ms.

1. QTcF = QT / RR(0,33), där RR = 60 / hjärtfrekvens i bpm iii. Vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) > 55 % på ekokardiogram eller MUGA 6. Samtycke och medgivande: Patienter minst 7 år gamla och under 18 år måste vara villiga att samtycka, och den samtyckande parten måste samtycka till forskningsbiopsier i kohort 1. Patienter 18 år och äldre måste samtycka till forskningsbiopsier vid studieinträde. Alla patienter och/eller deras föräldrar eller lagliga vårdnadshavare måste ha förmåga att förstå och vara villiga att underteckna ett skriftligt informerat samtycke eller samtyckesdokument.

7. Tumörvävnad: Patienter måste ha tillräcklig biopsi tumörvävnad, eller patienten är villig att genomgå en förbehandlingsforskningsbiopsi. En forskningsbiopsi efter cykel 1 och 2 av behandling utförd med torakotomiproceduren kommer att krävas. Tillgången på dessa parade biopsier kommer att vara informativ för att förstå mekanismer för respons och resistens mot initial terapi i osteosarkom och kan gynna framtida patienter med denna sällsynta cancer.

8. Samtidig studieanmälan: Måste vara registrerad på MSK IRB 12-245, biospecimen forskningsprotokoll, med onkologiska operationer planerade att utföras vid MSK.

9. Graviditet eller amning: Effekterna av de kemoterapeutiska agenserna i OstEvo på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom OstEvo-agenter såväl som andra terapeutiska agenser som används i denna prövning är kända för att vara teratogena, måste deltagare med barnafödande potential samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonellt eller barriärmetod för födelsekontroll; avhållsamhet) under studieterapi och i 12 månader efter avslutad studieterapi. Om en deltagare blir gravid eller misstänker graviditet medan de deltar i denna studie, bör de informera sin behandlande läkare omedelbart.

10. Preventivmedel: Kvinnor med barnafödande potential bör följa preventivmedelsanvändning från registrering genom 12 månader efter avslutad systemisk kemoterapiadministration. Män som är sexuellt aktiva med kvinnor med barnafödande potential bör följa preventivmedelsanvändning från registrering genom 12 månader efter avslutad systemisk kemoterapiadministration 11. Protokollföljsamhet: Patient är villig och kan följa protokollet under hela studiens varaktighet inklusive genomgående behandling och schemalagda besök och utvärderingar.

Exklusionskriterier:

Endast kohort 1 och 2:

1. Patienter som får några andra undersökningsagenter för osteosarkomterapi är inte berättigade.
2. Patient med en okontrollerad kronisk eller aktiv infektion eller ett annat tillstånd där någon komponent av OstEvo-terapi skulle vara kontraindicerad.
3. Patienter med en historia av hjärtsjukdom inklusive, men inte begränsat till: okontrollerad hypertoni inom 12 månader före registrering; pågående hjärtarytmier ≥ grad 2 eller förmaksflimmer av vilken grad som helst; instabil angina, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, eller tidigare hjärtinfarkt.
4. Patienter får inte få några ytterligare läkemedel som ges för det specifika syftet att behandla cancer. Alternativa läkemedel inklusive, men inte begränsat till cannabisbaserade produkter skulle inte vara en anledning till uteslutning.
5. Patienter med medicinska eller kirurgiska tillstånd som skulle störa gastrointestinal absorption av orala agenser.
6. Patienter får inte ha fått tidigare hjärtbestrålning.

Endast kohort 2:

5. Patienter får inte tidigare ha varit registrerade i OstEvo