En undersøgelse af gefitinib, trametinib, disulfiram og sunitinib ud over standard kemoterapi hos personer med osteosarkom

Inklusionskriterier:

Kun kohorte 1: Ny diagnosticeret, metastatisk osteosarkom

1. For studieindgang kan den mistænkte diagnose af osteosarkom være baseret på klinisk vurdering. Biopsibekræftelse er påkrævet til behandling, men da denne protokol har biologiske mål fra serielle tumorprøver, vil nogle patienter blive indskrevet før åben biopsi. Patienter skal have en histologisk ny diagnose af metastatisk højrisiko osteosarkom for at starte OstEvo-systemisk terapi. For formålet med denne protokol inkluderer ny diagnosticeret, højrisiko metastatisk osteosarkom:

   1. At have mindst 1 ekstrapulmonal metastase, radiografisk bekræftelse af metastase er tilstrækkelig, og/eller
   2. Ikke-resektable metastaser ved diagnose som bestemt af undersøgeren
2. Patienter kan have startet systemisk konventionel kemoterapi, men skal indskrives i dette studie før dag 29 efter kemoterapiens start. Det er acceptabelt at have modtaget en enkelt standard MAP-cyklus (AP x 1 og HDMTX op til 2 gange) kemoterapi før indskrivning

Kun kohorte 2: Recidiveret, metastatisk osteosarkom

1. Patienter skal have opnået en radiografisk bekræftet komplet respons som bestemt af undersøgeren fra indledende terapi og derefter recidiveret med metastatisk højrisiko osteosarkom. Der kræves ingen strenge størrelseskriterier for lunge- eller yderligere knuder for berettigelse. For formålet med denne protokol inkluderer recidiveret, metastatisk, højrisiko osteosarkom:

a. Første recidiv inden for 24 måneder efter start på første kemoterapi eller b. Første recidiv involverende mere end én lungeknude, eller lungen og eventuelle ekstrapulmonale steder eller c. Første recidiv med pleural disruption ved recidiv som bestemt af undersøgeren, som kan bestemmes ved CT-scanning og/eller d. Patienter med flere recidiver er berettigede, forudsat at det nuværende recidiv er i sammenhæng med en radiografisk bekræftet komplet respons på scanningerne før recidivet, hvilket gør dem potentielt berettigede til OstEvo 2. Patienter kan kun have modtaget en enkelt cyklus ifosfamid-indeholdende konventionel kemoterapi nogensinde og inkluderet for recidivet, som gør dem berettigede til OstEvo, men skal indskrives i dette studie før dag 22 af den første cyklus efter recidiv

Kun kohorte 3

1. Patienter med ny diagnosticeret osteosarkom, som ikke er berettigede til kohorte 1 eller 2.
2. Diagnostisk biopsi har utilstrækkeligt materiale til forskning.
3. Skal være indskrevet på MSK IRB 12-245, biospecimen forskningsprotokol, med onkologiske operationer planlagt udført på MSK.
4. Ortopædkirurgisk vurdering er, at en forskningsbiopsi ikke vil øge risikoen for lokal recidiv.
5. Patienter skal være villige til at samtykke, og samtykkende part skal samtykke til den enkelte forskningsbiopsi før start på kemoterapi. Patienter over 18 skal samtykke til forskningsbiopsier ved studieindgang.

Kun kohorte 1 og 2

1. Alder: Patient skal være > 6 og < 50 år på tidspunktet for studieindskrivning.
2. Sygdomsstatus: Metastatisk højrisiko osteosarkom med kohortspecifikke kriterier ovenfor
3. Præstationsniveau: Karnofsky ≥ 50% for patienter > 16 år og Lansky > 50 for patienter < 16 år inden for 28 dage før indskrivning.
4. Oral medicin: Patienter skal kunne synke oral medicin som hele tabletter/kapsler, hvis en kommercielt tilgængelig oral suspension ikke er tilgængelig, eller hvis tabletopløsning ikke er angivet i protokollen.

5. Organfunktionskrav:

   1. Tilstrækkelig hematologisk funktion, defineret som:

   i. Absolut neutrofilantal > 250 celler/mcL ii. Trombocytantal > 50.000/mcL b. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som: i. Kan bruge kreatininclearance (estimeret eller ved cystatin C) eller radioisotop GFR > 70 mL/min/1,73m2 eller estimeret GFR (eGFR) hos børnepatienter ii. Et serumkreatinin baseret på alder/køn (brug Schwartz-formlen til estimering af GFR) c. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som: i. Total bilirubin < 1,5 x ULN for alder ii. AST og ALT < 3 x ULN for alder d. Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som: i. Ingen historie med medfødt forlænget QTc-syndrom ii. Korrigeret QT (ved brug af Fridericias korrektion [QTcF]) interval < 480 ms.

1. QTcF = QT / RR(0,33), hvor RR = 60 / hjertefrekvens i bpm iii. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) > 55 % på ekkokardiogram eller MUGA 6. Samtykke: Patienter mindst 7 år gamle og under 18 år gamle skal være villige til at samtykke, og samtykkende part skal samtykke til forskningsbiopsier i kohorte 1. Patienter 18 år og ældre skal samtykke til forskningsbiopsier ved studieindgang. Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal have evnen til at forstå og viljen til at underskrive et skriftligt informeret samtykke eller samtykkedokument.

7. Tumørvæv: Patienter skal have tilstrækkeligt biopsitumorvæv, eller patienten skal være villig til at gennemgå en præbehandlingsforskningsbiopsi. En forskningsbiopsi efter cyklus 1 og 2 af behandling udført med thorakotomi-procedure vil være påkrævet. Tilgængeligheden af disse parrede biopsier vil være informativ for at forstå mekanismer for respons og resistens mod indledende terapi i osteosarkom og kan gavne fremtidige patienter med denne sjældne kræfttype.

8. Samtidig studieindskrivning: Skal være indskrevet på MSK IRB 12-245, biospecimen forskningsprotokol, med onkologiske operationer planlagt udført på MSK.

9. Graviditet eller amning: Virkningerne af de kemoterapeutiske agenser i OstEvo på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi OstEvo-agenser samt andre terapeutiske agenser brugt i denne prøve er kendt for at være teratogene, skal deltagere i den fødedygtige alder acceptere at bruge adækat prævention (hormonel eller barrieremetode til fødselskontrol; afholdenhed) under studieterapi og i 12 måneder efter afslutningen af studieterapi. Hvis en deltager bliver gravid eller mistænker graviditet mens de deltager i dette studie, skal de informere deres behandlende læge omgående.

10. Prævention: Kvinder i den fødedygtige alder skal overholde prævention fra indskrivning og 12 måneder efter afslutning af systemisk kemoterapigivning. Mænd, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, skal overholde prævention fra indskrivning og 12 måneder efter afslutning af systemisk kemoterapigivning 11. Protokolfølgelse: Patient er villig og i stand til at overholde protokollen i hele studiet, herunder at gennemgå behandling og planlagte besøg og evalueringer.

Eksklusionskriterier:

Kun kohorte 1 og 2:

1. Patienter, der modtager andre undersøgelsesagenter til osteosarkomterapi, er uegnede.
2. Patient med en ukontrolleret kronisk eller aktiv infektion eller en anden tilstand, hvor enhver komponent af OstEvo-terapi ville være kontraindiceret.
3. Patienter med en historie med hjertesygdom inklusive, men ikke begrænset til: ukontrolleret hypertension inden for 12 måneder før indskrivning; igangværende kardiale dysrytmier ≥ grad 2 eller atrieflimmer af enhver grad; ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestivt hjertesvigt eller tidligere myocardieinfarkt.
4. Patienter må ikke modtage yderligere medicin givet med det specifikke formål at behandle kræft. Alternative lægemidler inklusive, men ikke begrænset til cannabisbaserede produkter ville ikke være en årsag til eksklusion.
5. Patienter med medicinske eller kirurgiske tilstande, der ville forstyrre gastrointestinal absorption af orale agenser.
6. Patienter må ikke have modtaget tidligere hjertebestråling.

Kun kohorte 2:

5. Patienter må ikke tidligere have været indskrevet i OstEvo