Eine Studie zu Gefitinib, Trametinib, Disulfiram und Sunitinib zusätzlich zur Standard-Chemotherapie bei Personen mit Osteosarkom

Einschlusskriterien:

Nur Kohorte 1: Neu diagnostiziertes, metastasierendes Osteosarkom

1. Für die Studienteilnahme kann die vermutete Diagnose eines Osteosarkoms auf klinischer Einschätzung basieren. Eine Biopsiebestätigung ist für die Behandlung erforderlich, aber da dieses Protokoll biologische Ziele aus seriellen Tumorproben verfolgt, werden einige Patienten vor der offenen Biopsie aufgenommen. Patienten müssen eine histologische Neudiagnose eines metastasierenden Hochrisiko-Osteosarkoms haben, um mit der OstEvo-Systemtherapie zu beginnen. Für die Zwecke dieses Protokolls umfasst neu diagnostiziertes, metastasierendes Hochrisiko-Osteosarkom:

   1. Vorhandensein von mindestens einer extrapulmonalen Metastase, radiologische Bestätigung der Metastase ist ausreichend, und/oder
   2. Nicht resektable Metastasen bei Diagnosestellung, wie vom Prüfarzt festgelegt
2. Patienten können mit einer systemischen konventionellen Chemotherapie begonnen haben, müssen sich jedoch vor Tag 29 nach Beginn der Chemotherapie in diese Studie einschreiben. Der Erhalt eines einzelnen Standard-MAP-Zyklus (AP x 1 und HDMTX bis zu 2 Mal) Chemotherapie vor der Einschreibung ist akzeptabel.

Nur Kohorte 2: Rezidiviertes, metastasierendes Osteosarkom

1. Patienten müssen ein radiologisch bestätigtes vollständiges Ansprechen, wie vom Prüfarzt festgelegt, von der Ersttherapie erreicht haben und dann mit einem metastasierenden Hochrisiko-Osteosarkom rezidiviert sein. Es sind keine strengen Größenkriterien für Lungen- oder zusätzliche Knoten für die Eignung erforderlich. Für die Zwecke dieses Protokolls umfasst rezidiviertes, metastasierendes Hochrisiko-Osteosarkom:

a. Erstes Rezidiv innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der ersten Chemotherapie oder b. Erstes Rezidiv mit mehr als einem Lungenknoten oder der Lunge und beliebigen extrapulmonalen Stellen oder c. Erstes Rezidiv mit Pleuraunterbrechung beim Rezidiv, wie vom Prüfarzt festgelegt, das durch CT-Scan und/oder d. bestimmt werden kann. Mehrfach rezidivierte Patienten sind berechtigt, vorausgesetzt, das aktuelle Rezidiv steht im Kontext eines radiologisch bestätigten vollständigen Ansprechens in den Scans vor dem Rezidiv, was sie potenziell für OstEvo 2 qualifiziert. Patienten dürfen jemals nur einen einzigen Zyklus einer Ifosfamid-haltigen konventionellen Chemotherapie erhalten haben und für das Rezidiv eingeschlossen sein, was sie für OstEvo qualifiziert, müssen sich jedoch vor Tag 22 des ersten Zyklus nach dem Rezidiv in diese Studie einschreiben.

Nur Kohorte 3

1. Patienten mit neu diagnostiziertem Osteosarkom, die nicht für Kohorten 1 oder 2 geeignet sind.
2. Die diagnostische Biopsie enthält unzureichendes Material für die Forschung.
3. Muss in MSK IRB 12-245, ein Bioproben-Forschungsprotokoll, eingeschrieben sein, mit onkologischen Operationen, die geplant bei MSK durchgeführt werden.
4. Die orthopädisch-chirurgische Einschätzung ist, dass eine Forschungsbiopsie das Risiko eines lokalen Rezidivs nicht erhöht.
5. Patienten müssen bereit sein, zuzustimmen, und die einwilligende Partei muss der einzelnen Forschungsbiopsie vor Beginn der Chemotherapie zustimmen. Patienten über 18 müssen bei Studieneinschluss Forschungsbiopsien zustimmen.

Nur Kohorten 1 und 2

1. Alter: Der Patient muss zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung > 6 und < 50 Jahre alt sein.
2. Krankheitsstatus: Metastasierendes Hochrisiko-Osteosarkom mit kohortenspezifischen Kriterien oben
3. Leistungsstatus: Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky > 50 für Patienten < 16 Jahre innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
4. Orale Medikamente: Patienten müssen orale Medikamente als ganze Tabletten/Kapseln schlucken können, wenn eine kommerziell erhältliche orale Suspension nicht verfügbar ist oder wenn die Tablettenauflösung im Protokoll nicht angegeben ist.

5. Organfunktionsanforderungen:

   1. Ausreichende hämatologische Funktion, definiert als:

   i. Absolute Neutrophilenzahl > 250 Zellen/mcL ii. Thrombozytenzahl > 50.000/mcL b. Ausreichende Nierenfunktion, definiert als: i. Kann Kreatinin-Clearance (geschätzt oder durch Cystatin C) oder radioisotop GFR > 70 mL/min/1,73m² oder geschätzte GFR (eGFR) bei pädiatrischen Patienten verwenden ii. Ein Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht (Verwendung der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR) c. Ausreichende Leberfunktion, definiert als: i. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN für Alter ii. AST und ALT < 3 x ULN für Alter d. Ausreichende Herzfunktion, definiert als: i. Keine Vorgeschichte eines angeborenen verlängerten QTc-Syndroms ii. Korrigierte QT (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur [QTcF])-Intervall < 480 ms.

1. QTcF = QT / RR(0,33), wobei RR = 60 / Herzfrequenz in bpm iii. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 55 % im Echokardiogramm oder MUGA 6. Zustimmung und Einwilligung: Patienten mindestens 7 Jahre alt und unter 18 Jahren müssen bereit sein, zuzustimmen, und die einwilligende Partei muss Forschungsbiopsien in Kohorte 1 zustimmen. Patienten ab 18 Jahren müssen bei Studieneinschluss Forschungsbiopsien zustimmen. Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlichen Vertreter müssen die Fähigkeit haben, zu verstehen, und die Bereitschaft, ein schriftliches Einwilligungs- oder Zustimmungsdokument zu unterzeichnen.

7. Tumorgewebe: Patienten müssen ausreichend Biopsie-Tumorgewebe haben, oder der Patient ist bereit, eine prätherapeutische Forschungsbiopsie durchführen zu lassen. Eine Forschungsbiopsie nach Zyklus 1 und 2 der Behandlung, durchgeführt mit dem Thorakotomieverfahren, wird erforderlich sein. Die Verfügbarkeit dieser gepaarten Biopsien wird informativ sein für das Verständnis von Mechanismen des Ansprechens und der Resistenz auf die Ersttherapie bei Osteosarkom und kann zukünftigen Patienten mit diesem seltenen Krebs zugutekommen.

8. Gleichzeitige Studieneinschreibung: Muss in MSK IRB 12-245, ein Bioproben-Forschungsprotokoll, eingeschrieben sein, mit onkologischen Operationen, die geplant bei MSK durchgeführt werden.

9. Schwangerschaft oder Stillzeit: Die Auswirkungen der chemotherapeutischen Mittel in OstEvo auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil OstEvo-Mittel sowie andere in dieser Studie verwendete therapeutische Mittel als teratogen bekannt sind, müssen Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial zustimmen, angemessene Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) während der Studientherapie und für 12 Monate nach Abschluss der Studientherapie anzuwenden. Sollte eine Teilnehmerin während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren.

10. Empfängnisverhütung: Frauen mit Kinderwunschpotenzial sollten von der Einschreibung bis 12 Monate nach Abschluss der systemischen Chemotherapieverabreichung Empfängnisverhütung anwenden. Männer, die sexuell aktiv mit Frauen mit Kinderwunschpotenzial sind, sollten von der Einschreibung bis 12 Monate nach Abschluss der systemischen Chemotherapieverabreichung Empfängnisverhütung anwenden 11. Protokolladhärenz: Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung von Behandlung und geplanten Besuchen und Bewertungen.

Ausschlusskriterien:

Nur Kohorten 1 und 2:

1. Patienten, die irgendwelche anderen experimentellen Mittel für die Osteosarkomtherapie erhalten, sind nicht geeignet.
2. Patient mit einer unkontrollierten chronischen oder aktiven Infektion oder einem anderen Zustand, bei dem irgendeine Komponente der OstEvo-Therapie kontraindiziert wäre.
3. Patienten mit einer Vorgeschichte von Herzerkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf: unkontrollierter Hypertonie innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung; anhaltende Herzrhythmusstörungen ≥ Grad 2 oder Vorhofflimmern jeglichen Grades; instabile Angina, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz oder vorheriger Myokardinfarkt.
4. Patienten dürfen keine zusätzlichen Medikamente erhalten, die speziell zur Krebsbehandlung gegeben werden. Alternative Medikamente einschließlich, aber nicht beschränkt auf cannabisbasierte Produkte wären kein Grund für den Ausschluss.
5. Patienten mit jeglichen medizinischen oder chirurgischen Zuständen, die die gastrointestinale Absorption oraler Mittel beeinträchtigen würden.
6. Patienten dürfen keine vorherige Herzbestrahlung erhalten haben.

Nur Kohorte 2:

5. Patienten dürfen nicht zuvor in OstEvo eingeschrieben worden sein