Studie gefitinibu, trametinibu, disulfiramu a sunitinibu v kombinaci se standardní chemoterapií u pacientů s osteosarkomem

Kritéria pro zařazení:

Pouze kohorta 1: Nově diagnostikovaný, metastatický osteosarkom

1. Pro vstup do studie může být podezření na diagnózu osteosarkomu založeno na klinickém posouzení. Pro léčbu je nutné histologické potvrzení, ale protože tento protokol má biologické cíle ze sériových vzorků nádorů, někteří pacienti budou zařazeni před otevřenou biopsií. Pacienti musí mít histologicky novou diagnózu metastatického osteosarkomu s vysokým rizikem, aby mohli zahájit systémovou léčbu OstEvo. Pro účely tohoto protokolu zahrnuje nově diagnostikovaný metastatický osteosarkom s vysokým rizikem:

   1. Přítomnost alespoň jedné extrapulmonální metastázy, postačuje radiografické potvrzení metastázy, a/nebo
   2. Neresekovatelné metastázy v době diagnózy podle posouzení vyšetřovatele
2. Pacienti mohli zahájit systémovou konvenční chemoterapii, ale musí být zařazeni do této studie před 29. dnem od zahájení chemoterapie. Před zařazením je přijatelné, že pacient absolvoval jeden standardní cyklus chemoterapie MAP (AP x 1 a HDMTX až 2krát).

Pouze kohorta 2: Relabovaný, metastatický osteosarkom

1. Pacienti musí dosáhnout radiograficky potvrzené kompletní remise podle posouzení vyšetřovatele z počáteční terapie a poté relabovat s metastatickým osteosarkomem s vysokým rizikem. Pro způsobilost nejsou vyžadována žádná striktní kritéria velikosti plicních nebo dalších uzlíků. Pro účely tohoto protokolu zahrnuje relabovaný, metastatický osteosarkom s vysokým rizikem:

a. První relaps do 24 měsíců od zahájení první chemoterapie, nebo b. První relaps zahrnující více než jeden plicní uzlík, nebo plíce a jakákoliv extrapulmonální místa, nebo c. První relaps s pleurální disrupcí v době relapsu podle posouzení vyšetřovatele, která může být určena CT vyšetřením, a/nebo d. Pacienti s vícečetnými relapsy jsou způsobilí za předpokladu, že současný relaps je v kontextu radiograficky potvrzené kompletní remise na snímcích předcházejících relapsu, což je činí potenciálně způsobilými pro OstEvo 2. Pacienti mohli obdržet pouze jeden cyklus konvenční chemoterapie obsahující ifosfamid kdykoliv a jsou zahrnuti pro relaps, což je činí způsobilými pro OstEvo, ale musí být zařazeni do této studie před 22. dnem prvního cyklu po relapsu.

Pouze kohorta 3

1. Pacienti s nově diagnostikovaným osteosarkomem, kteří nejsou způsobilí pro kohorty 1 nebo 2.
2. Diagnostická biopsie nemá dostatek materiálu pro výzkum.
3. Musí být zařazeni do protokolu MSK IRB 12-245, výzkumného protokolu pro biologické vzorky, s onkologickými operacemi plánovanými k provedení v MSK.
4. Posouzení ortopedického chirurga je, že výzkumná biopsie nezvýší riziko lokální recidivy.
5. Pacienti musí být ochotni dát souhlas a souhlasící strana musí dát souhlas k jedné výzkumné biopsii před zahájením chemoterapie. Pacienti nad 18 let musí dát souhlas k výzkumným biopsiím při vstupu do studie.

Pouze kohorty 1 a 2

1. Věk: Pacient musí být > 6 a < 50 let v době zařazení do studie.
2. Stav onemocnění: Metastatický osteosarkom s vysokým rizikem s kritérii specifickými pro kohortu výše
3. Výkonnostní úroveň: Karnofského skóre ≥ 50 % pro pacienty > 16 let a Lanskyho skóre > 50 pro pacienty < 16 let do 28 dnů před zařazením.
4. Perorální léky: Pacienti musí být schopni polykat perorální léky v celých tabletách/tobolkách, pokud není k dispozici komerčně dostupná perorální suspenze nebo pokud rozpouštění tablet není uvedeno v protokolu.

5. Požadavky na funkci orgánů:

   1. Adekvátní hematologická funkce, definovaná jako:

   i. Absolutní počet neutrofilů > 250 buněk/mcL ii. Počet trombocytů > 50 000/mcL b. Adekvátní renální funkce, definovaná jako: i. Lze použít clearance kreatininu (odhadovanou nebo cystatinem C) nebo radioizotopovou GFR > 70 mL/min/1,73m² nebo odhadovanou GFR (eGFR) u pediatrických pacientů ii. Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví (použijte Schwartzův vzorec pro odhad GFR) c. Adekvátní jaterní funkce, definovaná jako: i. Celkový bilirubin < 1,5 x ULN pro věk ii. AST a ALT < 3 x ULN pro věk d. Adekvátní srdeční funkce, definovaná jako: i. Žádná anamnéza vrozeného syndromu prodlouženého QTc ii. Korigovaný QT interval (pomocí Fridericiovy korekce [QTcF]) < 480 ms.

1. QTcF = QT / RR(0,33), kde RR = 60 / tepová frekvence v tep/min iii. Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 55 % na echokardiogramu nebo MUGA 6. Souhlas a informovaný souhlas: Pacienti alespoň 7 let staří a mladší než 18 let musí být ochotni dát souhlas a souhlasící strana musí dát souhlas k výzkumným biopsiím v kohortě 1. Pacienti 18 let a starší musí dát souhlas k výzkumným biopsiím při vstupu do studie. Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas nebo souhlasný dokument.

7. Nádorová tkáň: Pacienti musí mít dostatečnou nádorovou tkáň z biopsie, nebo musí být ochotni podstoupit předléčebnou výzkumnou biopsii. Bude vyžadována výzkumná biopsie po cyklech 1 a 2 léčby provedená s torakotomií. Dostupnost těchto párových biopsií bude informativní pro pochopení mechanismů odpovědi a rezistence na počáteční terapii u osteosarkomu a může prospět budoucím pacientům s tímto vzácným nádorem.

8. Souběžné zařazení do studie: Musí být zařazeni do protokolu MSK IRB 12-245, výzkumného protokolu pro biologické vzorky, s onkologickými operacemi plánovanými k provedení v MSK.

9. Těhotenství nebo kojení: Účinky chemoterapeutických látek v OstEvo na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože látky OstEvo i další terapeutické látky používané v této studii jsou známé jako teratogenní, účastníci s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda kontroly porodnosti; abstinence) během studijní terapie a po dobu 12 měsíců po ukončení studijní terapie. Pokud účastník otěhotní nebo má podezření na těhotenství během účasti v této studii, měl by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

10. Antikoncepce: Ženy s reprodukčním potenciálem by měly dodržovat antikoncepci od zařazení do 12 měsíců po ukončení podávání systémové chemoterapie. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami s reprodukčním potenciálem, by měli dodržovat antikoncepci od zařazení do 12 měsíců po ukončení podávání systémové chemoterapie 11. Dodržování protokolu: Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstupování léčby a plánovaných návštěv a hodnocení.

Kritéria pro vyloučení:

Pouze kohorty 1 a 2:

1. Pacienti, kteří dostávají jakékoliv další experimentální látky pro terapii osteosarkomu, jsou nevhodní.
2. Pacient s nekontrolovanou chronickou nebo aktivní infekcí nebo jiným stavem, kdy by jakákoliv složka terapie OstEvo byla kontraindikována.
3. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění včetně, ale ne omezeno na: nekontrolovanou hypertenzi do 12 měsíců před zařazením; přetrvávající srdeční dysrytmie ≥ stupně 2 nebo fibrilace síní jakéhokoliv stupně; nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání nebo předchozí infarkt myokardu.
4. Pacienti nesmí dostávat žádné další léky podávané za specifickým účelem léčby rakoviny. Alternativní léky včetně, ale ne omezeno na produkty na bázi konopí, by nebyly důvodem pro vyloučení.
5. Pacienti s jakýmikoliv lékařskými nebo chirurgickými stavy, které by interferovaly s gastrointestinální absorpcí perorálních látek.
6. Pacienti nesměli dříve podstoupit ozařování srdce.

Pouze kohorta 2:

5. Pacienti nesměli být dříve zařazeni do OstEvo