En studie av gefitinib, trametinib, disulfiram og sunitinib i tillegg til standard kjemoterapi hos personer med osteosarkom

Inklusjonskriterier:

Kun kohort 1: Nydiagnostisert, metastatisk osteosarkom

1. For studiedeltakelse kan den mistenkte diagnosen osteosarkom baseres på klinisk vurdering. Biopsibekreftelse kreves for behandling, men siden denne protokollen har biologiske mål fra serielle tumorprøver, vil noen pasienter bli inkludert før åpen biopsi. Pasienter må ha en histologisk ny diagnose av metastatisk høyrisiko osteosarkom for å starte OstEvo-systemterapi. For formålet med denne protokollen inkluderer nydiagnostisert, høyrisiko metastatisk osteosarkom:

   1. Å ha minst 1 ekstrapulmonal metastase, radiografisk bekreftelse av metastase er tilstrekkelig, og/eller
   2. Uoperable metastaser ved diagnose som bestemt av forskeren
2. Pasienter kan ha startet systemisk konvensjonell kjemoterapi, men må inkluderes i denne studien før dag 29 etter kjemoterapistart. Å ha mottatt en enkelt standard MAP-syklus (AP x 1 og HDMTX opptil 2 ganger) med kjemoterapi før inkludering er akseptabelt

Kun kohort 2: Tilbakefall, metastatisk osteosarkom

1. Pasienter må ha oppnådd en radiografisk bekreftet fullstendig respons som bestemt av forskeren fra initial terapi og deretter hatt tilbakefall med metastatisk høyrisiko osteosarkom. Ingen strenge størrelseskriterier for lunge- eller tilleggsknuter for kvalifisering kreves. For formålet med denne protokollen inkluderer tilbakefall, metastatisk, høyrisiko osteosarkom:

a. Første tilbakefall innen 24 måneder etter start på første kjemoterapi eller b. Første tilbakefall som involverer mer enn én lungeknute, eller lungen og eventuelle ekstrapulmonale steder eller c. Første tilbakefall med pleural brudd ved tilbakefall som bestemt av forskeren, som kan fastslås ved CT-skanning og/eller d. Pasienter med flere tilbakefall er kvalifiserte forutsatt at det nåværende tilbakefallet er i sammenheng med en radiografisk bekreftet fullstendig respons på skanningene før tilbakefallet, noe som gjør dem potensielt kvalifiserte for OstEvo 2. Pasienter kan ha mottatt kun en enkelt syklus med ifosfamidholdig konvensjonell kjemoterapi noensinne og inkludert for tilbakefallet som gjør dem kvalifiserte for OstEvo, men må inkluderes i denne studien før dag 22 av første syklus etter tilbakefall

Kun kohort 3

1. Pasienter med nydiagnostisert osteosarkom som ikke er kvalifiserte for kohort 1 eller 2.
2. Diagnostisk biopsi har utilstrekkelig materiale for forskning.
3. Må være inkludert i MSK IRB 12-245, biospecimen forskningsprotokoll, med onkologiske operasjoner planlagt utført ved MSK.
4. Ortopedisk kirurgvurdering er at en forskningsbiopsi ikke vil øke risikoen for lokal tilbakefall.
5. Pasienter må være villige til å samtykke, og samtykkende part må samtykke til den ene forskningsbiopsien før start på kjemoterapi. Pasienter over 18 må samtykke til forskningsbiopsier ved studieopptak.

Kun kohort 1 og 2

1. Alder: Pasient må være > 6 og < 50 år ved studiedeltakelse.
2. Sykdomsstatus: Metastatisk høyrisiko osteosarkom med kohortspesifikke kriterier ovenfor
3. Ytelsesnivå: Karnofsky ≥ 50 % for pasienter > 16 år og Lansky > 50 for pasienter < 16 år innen 28 dager før inkludering.
4. Oral medisinering: Pasienter må kunne svelge orale medisiner som hele tabletter/kapsler hvis en kommersielt tilgjengelig oral suspensjon ikke er tilgjengelig eller hvis tablettoppløsning ikke er angitt i protokollen.

5. Organfunksjonskrav:

   1. Tilstrekkelig hematologisk funksjon, definert som:

   i. Absolutt neutrofilantall > 250 celler/mcL ii. Trombocyttantall > 50 000/mcL b. Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som: i. Kan bruke kreatininclearance (estimert eller ved cystatin C) eller radioisotop GFR > 70 mL/min/1,73 m² eller estimert GFR (eGFR) hos pediatriske pasienter ii. Et serumkreatinin basert på alder/kjønn (bruk Schwartz-formelen for å estimere GFR) c. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som: i. Totalt bilirubin < 1,5 x ULN for alder ii. AST og ALT < 3 x ULN for alder d. Tilstrekkelig hjertefunksjon, definert som: i. Ingen historie med medfødt forlenget QTc-syndrom ii. Korrigert QT (ved bruk av Fridericias korreksjon [QTcF]) intervall < 480 ms.

1. QTcF = QT / RR(0,33), hvor RR = 60 / hjertefrekvens i bpm iii. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 55 % på ekkokardiogram eller MUGA 6. Samtykke: Pasienter minst 7 år gamle og under 18 år må være villige til å samtykke, og samtykkende part må samtykke til forskningsbiopsier i kohort 1. Pasienter 18 år og eldre må samtykke til forskningsbiopsier ved studieopptak. Alle pasienter og/eller deres foreldre eller verge må ha evnen til å forstå og viljen til å signere et skriftlig informert samtykke- eller assentdokument.

7. Tumorvev: Pasienter må ha tilstrekkelig biopsitumorvev, eller pasienten må være villig til å gjennomgå en forskningsbiopsi før behandling. En forskningsbiopsi etter syklus 1 og 2 av behandling utført med torakotomiprosedyre vil være nødvendig. Tilgjengelighet av disse parvise biopsiene vil være informativt for å forstå mekanismer for respons og resistens mot initial terapi i osteosarkom og kan være til fordel for fremtidige pasienter med denne sjeldne kreftformen.

8. Samtidig studiedeltakelse: Må være inkludert i MSK IRB 12-245, biospecimen forskningsprotokoll, med onkologiske operasjoner planlagt utført ved MSK.

9. Graviditet eller amming: Effektene av kjemoterapeutiske midler i OstEvo på det utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn, og fordi OstEvo-midler så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må deltakere med barnepotensial samtykke til å bruke adekkat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) under studieterapi og i 12 måneder etter fullført studieterapi. Hvis en deltaker blir gravid eller mistenker graviditet mens de deltar i denne studien, bør de informere sin behandlende lege umiddelbart.

10. Prevensjon: Kvinner med barnepotensial bør følge prevensjon fra inkludering gjennom 12 måneder etter fullført systemisk kjemoterapiadministrasjon. Menn som er seksuelt aktive med kvinner med barnepotensial bør følge prevensjon fra inkludering gjennom 12 måneder etter fullført systemisk kjemoterapiadministrasjon 11. Protokollfølging: Pasienten er villig og i stand til å følge protokollen i studiens varighet, inkludert å gjennomgå behandling og planlagte besøk og evalueringer.

Eksklusjonskriterier:

Kun kohort 1 og 2:

1. Pasienter som mottar andre undersøkende midler for osteosarkomterapi er ikke kvalifiserte.
2. Pasienter med en ukontrollert kronisk eller aktiv infeksjon eller en annen tilstand der noen komponent av OstEvo-terapi ville være kontraindisert.
3. Pasienter med en historie av hjertesykdom inkludert, men ikke begrenset til: ukontrollert hypertensjon innen 12 måneder før inkludering; pågående kardiale dysrytmier ≥ grad 2 eller atrieflimmer av noen grad; ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, eller tidligere hjerteinfarkt.
4. Pasienter må ikke motta noen ytterligere medisiner gitt for det spesifikke formålet å behandle kreft. Alternative medisiner inkludert, men ikke begrenset til cannabisbaserte produkter, vil ikke være en grunn for eksklusjon.
5. Pasienter med noen medisinske eller kirurgiske tilstander som vil forstyrre gastrointestinal absorpsjon av orale midler.
6. Pasienter kan ikke ha mottatt tidligere hjertebestråling.

Kun kohort 2:

5. Pasienter må ikke tidligere ha vært inkludert i OstEvo