Cellules CAR-NK à double cible pour le cancer du sein avancé (HER2+ et TNBC) (DUAL-NK-BC)
Étude de phase 1/2, guidée par biomarqueurs, en ouvert, de cellules CAR-NK allogéniques à double ciblage dirigées contre HER2/ERBB2, MUC1 et/ou ROR1 chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique (incluant les maladies HER2-positives et triple-négatives).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Les cellules tueuses naturelles (NK) peuvent reconnaître et éliminer les cellules anormales dans le cadre du système immunitaire inné. L'ingénierie CAR peut améliorer la reconnaissance des antigènes associés aux tumeurs par les cellules NK et peut augmenter l'activité antitumorale dans les tumeurs solides. Il s'agit d'une étude en deux parties, première du programme. La partie A utilise une escalade de dose pour identifier une dose sûre et réalisable d'un produit de cellules CAR-NK à double cible. La partie B évalue l'efficacité préliminaire dans des cohortes d'expansion définies par biomarqueurs pour le cancer du sein HER2-positif et le cancer du sein triple négatif (TNBC).
La sélection de la cible est guidée par les biomarqueurs. Un échantillon tumoral frais ou archivé est testé par immunohistochimie (IHC) pour l'expression de HER2/ERBB2, MUC1 et ROR1. Les participants sont assignés à l'une des trois constructions CAR-NK à double cible selon un algorithme prédéfini priorisant l'expression la plus élevée et la plus homogène de la cible. Dans le TNBC, un test de la mésothéline peut être effectué pour soutenir une sous-cohorte exploratoire.
Tous les participants reçoivent une chimiothérapie lymphodéplétive (fludarabine + cyclophosphamide) avant l'infusion de CAR-NK. Le produit CAR-NK est une thérapie par cellules NK allogéniques, cryoconservées, conçues pour exprimer un CAR double spécifique et un interrupteur de sécurité inductible ; le produit est administré par voie intraveineuse.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Seni S Lu, Phd
- Numéro de téléphone: +86 13076790030
- E-mail: Seni-Lu@beijing-biotech.com
Lieux d'étude
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Guangdong
-
Shenzhen, Guangdong, Chine, 518036
- Recrutement
- Peking University Shenzhen Hospital
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Contact:
- Zhen J Peng, Phd
- Numéro de téléphone: +8613076790039
- E-mail: Zhen-Peng@beijing-biotech.com
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Carcinome mammaire confirmé histologiquement, localement avancé, non résécable ou métastatique.
- Sous-type de maladie : cancer du sein HER2-positif ou cancer du sein triple négatif (TNBC).
- Progression après, intolérance à ou inéligibilité pour les thérapies standard adaptées au sous-type de maladie et à la ligne de traitement.
- Au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.
- Évaluation de l'antigène tumoral disponible (frais ou archivé) : expression d'au moins un antigène cible candidat (HER2/ERBB2, MUC1 ou ROR1). Pour le TNBC, une évaluation de la mésothéline peut être réalisée pour des analyses exploratoires.
- État fonctionnel ECOG 0-1.
Fonction organique adéquate (seuils indicatifs) : ANC ≥ 1,0 × 10^9/L ; plaquettes ≥ 75 × 10^9/L ; hémoglobine
- 8 g/dL ; AST/ALT ≤ 3 × LSN (≤ 5 × avec métastases hépatiques) ; bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; clairance de la créatinine
- 50 mL/min.
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % et aucune arythmie cardiaque non contrôlée.
- Test de grossesse négatif pour les participantes en âge de procréer ; accord pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement de l'étude et pendant 6 mois après la dernière perfusion de CAR-NK.
- Capacité à comprendre et volonté de signer le consentement éclairé.
Critères d'exclusion :
- Métastases actives et non traitées du système nerveux central (SNC) ou maladie leptoméningée. Les patients avec des métastases traitées du SNC peuvent être éligibles si cliniquement stables pendant ≥ 4 semaines et sans corticostéroïdes à haute dose.
- Thérapie cellulaire modifiée génétiquement antérieure (par exemple, CAR-T ou CAR-NK) dans les 6 mois ou toxicité non résolue de grade ≥ 2 d'une thérapie cellulaire antérieure.
- Maladie auto-immune active cliniquement significative nécessitant une immunosuppression systémique (remplacement stéroïdien physiologique autorisé).
- Infection non contrôlée, y compris infection par le VHB, le VHC ou le VIH non contrôlée (les infections contrôlées peuvent être éligibles selon l'investigateur).
- Antécédents d'hypersensibilité sévère à la fludarabine ou au cyclophosphamide.
- Enceinte ou allaitante.
- Participation simultanée à une autre étude interventionnelle qui pourrait brouiller les évaluations de sécurité ou d'efficacité.
- Toute condition qui, selon le jugement de l'investigateur, rendrait le participant inadapté à l'étude (par exemple, comorbidité non contrôlée, incapacité à se conformer aux procédures du protocole).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Augmentation de dose (Partie A)
Cancer du sein avancé/métastatique avec maladie mesurable et expression d'au moins un antigène cible (HER2, MUC1 ou ROR1).
Les participants reçoivent une lymphodéplétion suivie d'une perfusion unique de CAR-NK à double ciblage (construction choisie en fonction du profil antigénique).
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Voie : perfusion intraveineuse.
Calendrier : perfusion unique le jour 0 ; deuxième perfusion facultative le jour 7 en l'absence de toxicité limitant la dose (DLT) et avec un état clinique adéquat.
Autres noms:
fludarabine (jours -5 à -3) et cyclophosphamide (jours -5 à -4), avant l'infusion de CAR-NK.
Autres noms:
Prémédication selon le standard institutionnel (par exemple, paracétamol et antihistaminique). Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale et des infections selon les directives institutionnelles.
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte d'expansion A (HER2/MUC1)
Cancer du sein HER2-positif (HER2 IHC 3+ ou IHC 2+ avec amplification ISH) avec expression de MUC1 ; reçoit CAR-NK double ciblant HER2/MUC1 à la RP2D.
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Voie : perfusion intraveineuse.
Calendrier : perfusion unique le jour 0 ; deuxième perfusion facultative le jour 7 en l'absence de toxicité limitant la dose (DLT) et avec un état clinique adéquat.
Autres noms:
fludarabine (jours -5 à -3) et cyclophosphamide (jours -5 à -4), avant l'infusion de CAR-NK.
Autres noms:
Prémédication selon le standard institutionnel (par exemple, paracétamol et antihistaminique). Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale et des infections selon les directives institutionnelles.
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte d'expansion B (HER2/ROR1)
Cancer du sein HER2-positif ou maladie HER2-faible avec expression élevée de ROR1 ; reçoit une thérapie CAR-NK à double cible HER2/ROR1 à la RP2D.
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Voie : perfusion intraveineuse.
Calendrier : perfusion unique le jour 0 ; deuxième perfusion facultative le jour 7 en l'absence de toxicité limitant la dose (DLT) et avec un état clinique adéquat.
Autres noms:
fludarabine (jours -5 à -3) et cyclophosphamide (jours -5 à -4), avant l'infusion de CAR-NK.
Autres noms:
Prémédication selon le standard institutionnel (par exemple, paracétamol et antihistaminique). Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale et des infections selon les directives institutionnelles.
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte d'expansion C (MUC1/ROR1 ; TNBC)
Cancer du sein triple négatif avec expression de MUC1 et/ou de ROR1 ; reçoit CAR-NK à double cible MUC1/ROR1 à la RP2D.
Sous-cohorte exploratoire de TNBC : le TNBC mésothéline-positif peut être analysé séparément.
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Voie : perfusion intraveineuse.
Calendrier : perfusion unique le jour 0 ; deuxième perfusion facultative le jour 7 en l'absence de toxicité limitant la dose (DLT) et avec un état clinique adéquat.
Autres noms:
fludarabine (jours -5 à -3) et cyclophosphamide (jours -5 à -4), avant l'infusion de CAR-NK.
Autres noms:
Prémédication selon le standard institutionnel (par exemple, paracétamol et antihistaminique). Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale et des infections selon les directives institutionnelles.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des toxicités limitant la dose (TLD)
Délai: 28 jours
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Incidence des toxicités limitant la dose (TLD) (y compris le syndrome de libération des cytokines et la neurotoxicité) classées selon les critères CTCAE v5.0 et le consensus ASTCT pour le SLC/ICANS
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28 jours
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Profil de sécurité
Délai: 12 mois
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Profil de sécurité par type, fréquence, sévérité et lien de causalité des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves survenant sous traitement.
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12 mois
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Dose recommandée pour la phase 2
Délai: 56 jours
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Dose recommandée pour la phase 2 (RP2D) basée sur les DLT, la sécurité globale et l'activité biologique (expansion/persistance des CAR-NK).
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56 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie globale (SG)
Délai: 24mois
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24mois
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Survie sans progression (PFS)
Délai: 24mois
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24mois
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Taux de réponse objective (ORR) selon RECIST v1.1 (et iRECIST, si des schémas de réponse immunothérapeutique sont suspectés).
Délai: 12 mois
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12 mois
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Taux de contrôle de la maladie (DCR)
Délai: 12 mois
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Taux de contrôle de la maladie (DCR) (CR+PR+SD)
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12 mois
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Durée de la réponse (DoR).
Délai: 24 mois
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24 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Processus néoplasiques
- Maladies de la peau
- Maladies du sein
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- Maladies de la peau et du tissu conjonctif
- Tumeurs mammaires
- Métastase néoplasmique
- Tumeurs mammaires triples négatives
- Produits chimiques organiques
- Thérapeutique
- Hydrocarbures
- Soins aux patients
- Services de santé
- Conseils de soins de santé
- Moutards phosphoramides
- Composés de moutarde d'azote
- Composés moutarde
- Hydrocarbures, halogénés
- Phosphoramides
- Composés organophosphores
- Cyclophosphamide
- Soins palliatifs
- fludarabine
- phosphate de fludarabine
Autres numéros d'identification d'étude
- EB-CARNK-BC01
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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