Sitravatinib és nivolumab előrehaladott vagy áttétes veserákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt metasztatikus/előrehaladott tiszta sejtes RCC-vel vagy tiszta sejtkomponensű RCC-vel rendelkező betegek, akik korábban 1 vagy 2 antiangiogén terápiában részesültek (+/- citokinterápia interleukin-2-vel vagy interferon-alfával) előrehaladott vagy metasztatikus állapot; antiangiogén szerek például, de nem kizárólagosan, a sorafenib, a szunitinib, a pazopanib, az axitinib és a bevacizumab
• Bizonyítéknak kell lennie a progresszióra az utolsó kezelés során vagy azt követően, és a felvételt követő 6 hónapon belül
• A betegeknek legalább egy mérhető betegségi hellyel kell rendelkezniük, amelyet legalább egy dimenzióban pontosan mérhető elváltozásként kell meghatározni (a leghosszabb átmérőt rögzíteni kell), és a hagyományos technikákkal >= 15 mm, vagy érzékenyebb technikákkal >= 10 mm. mint például a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vagy a spirális számítógépes tomográfia (CT) vizsgálat; ha a beteget korábban besugározták a marker lézió(k)on, bizonyítéknak kell lennie a sugárkezelés óta bekövetkezett progresszióra
• Karnofsky teljesítmény állapota >= 70
• Hemoglobin >= 9 g/dl (a kezelés megengedett) (a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/uL (a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/uL (a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül)
• Összes bilirubin = < 1,5 mg/dl (a vizsgálatba lépést megelőző 14 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál normál felső határának (ULN), kivéve az ismert májmetasztázisokat, ahol <5 x ULN lehet (a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül)
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN (amíg a beteg nem igényel dialízist); a) kaphat transzfúziót b) ha a kreatinin nem < 1,5 x ULN, akkor Cockcroft-Gault módszerrel vagy helyi intézményi standarddal kell számítani, és a kreatinin-clearance (CrCl) >= 40 ml/kg/1,73 m^2 (a tanulmányi belépés előtt 14 napon belül)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) = < 1,5 x ULN a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül; A warfarinnal végzett terápiás véralvadásgátló akkor megengedett, ha a cél INR = < 3 stabil adag warfarin vagy alacsony molekulatömegű (LMW) heparin stabil dózisa mellett > 2 hétig (14 napig) a felvétel időpontjában
• Fogamzóképes nőbetegeknél (legalább 12 hónapig nem posztmenopauzás és műtétileg nem steril) terhességi tesztnek negatív szérum- vagy vizeletvizsgálatot kell végeznie (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység) a vizsgálat előtt 14 napon belül. belépés; terhességi tesztet meg kell ismételni, ha a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt > 14 nappal végezték el
• A nők nem szoptathatnak
• Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében súlyos pszichiátriai betegség szerepel, úgy kell megítélni (a kezelőorvosnak), hogy teljes mértékben megértsék a vizsgálat vizsgálati jellegét és a terápiával kapcsolatos kockázatokat.
• Kontrollált agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor vehetők részt a protokollban, ha magányos agyi áttétjük volt, amelyet műtéti úton eltávolítottak, vagy sugársebészeti beavatkozással vagy gamma késsel kezeltek, kiújulás vagy ödéma nélkül 1 hónapig (4 hétig).

Kizárási kritériumok:

• A betegeknek az elmúlt 2 év során nem állhat fenn más rosszindulatú daganata, kivéve bármely hely in situ karcinómáját, vagy megfelelően kezelt (reszekció vagy radioterápia utáni kiújulás nélkül) méhnyakrákot vagy bazális vagy laphámsejtes bőrrákot vagy aktív bőrrákot. nem fenyegető második rosszindulatú daganat, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan nem befolyásolja a páciens azon képességét, hogy részt vegyen és/vagy befejezze ezt a vizsgálatot; példák többek között, de nem kizárólagosan: Ta vagy T1 fokozatú uroteliális rák, aktív felügyelettel kezelt prosztata adenokarcinóma
• Azok a betegek, akik jelenleg rákellenes terápiában részesülnek, vagy akik a vizsgálatba való felvételtől számított 2 héten belül (14 napon belül) rákellenes kezelésben részesültek (beleértve a kemoterápiát és a célzott terápiát is), nem tartoznak ide; Azok a betegek is jogosultak, akik több mint 14 nappal az MGCD516 első adagja előtt befejezték a palliatív sugárkezelést.
• Azok a betegek, akiken súlyos műtéten vagy jelentős traumás sérülésen (4 hétnél [28 napon túli gyógyulást igénylő sérülés) esett át a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 4 héten belül (28 napon belül), olyan betegek, akik nem gyógyultak meg semmilyen súlyos mellékhatásból műtét (általános érzéstelenítést igénylőként definiálva) vagy olyan betegek, akiknél várhatóan nagy műtétre lesz szükség a vizsgálat során
• Olyan betegek, akiket korábban mTOR-gátlókkal, például everolimusszal és temszirolimusszal, vagy c-MET-gátlókkal, például kabozantinibbel kezeltek
• Szervátültetésen átesett betegek
• Ismert vagy feltételezett autoimmun betegség; Azok a betegek, akiknek anamnézisében gyulladásos bélbetegség (beleértve a Crohn-betegséget és a fekélyes vastagbélgyulladást) és olyan autoimmun betegségekben szenvedtek, mint a rheumatoid arthritis, a szisztémás progresszív szklerózis (szkleroderma), a szisztémás lupus erythematosus vagy az autoimmun vasculitis (pl. Wegener-granulomatosis), kizárásra kerültek ebből a vizsgálatból; részt vehetnek azon betegek, akiknek a kórtörténetében csak hormonpótlásra szoruló Hashimoto-féle pajzsmirigygyulladás, I-es típusú cukorbetegség vagy szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok szerepelnek.
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív lett a teszt humán immunhiány vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS)
• Bármilyen mögöttes egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyessé teszi a vizsgált gyógyszer beadását vagy elhomályosítja a nemkívánatos események értelmezését, mint például gyakori hasmenéssel, ellenőrizetlen hányingerrel, hányással, felszívódási zavar szindrómával vagy vékonybél reszekcióval járó állapot, jelentősen megváltoztathatja az MGCD516 felszívódását
• A betegek nem részesülhetnek korábban rákellenes kezelésben semmilyen immunellenőrzési pont inhibitorral, például anti-CLTA-4, anti-PD1 vagy anti-PD-L1
• A vesesejtes rák miatt bármilyen egyidejűleg szisztémás kezelésben részesülő betegek kizártak
• A vizsgálat ideje alatt a betegek nem kaphatnak más kísérleti gyógyszert
• Olyan betegek, akik nagy dózisú szteroidot (például > 10 mg prednizont naponta vagy azzal egyenértékű gyógyszert) vagy más, erősebb immunszuppresszív gyógyszert (például infliximabot) szednek; helyi, inhalációs, intraartikuláris, okuláris vagy intranazális kortikoszteroidok (minimális szisztémás felszívódással) megengedettek; rövid (=< 48 órás) szisztémás kortikoszteroidok megelőzése céljából (pl. kontrasztfesték allergia esetén) megengedett
• Betegek, akiknek bármilyen súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapotuk vagy egyéb olyan állapotuk van, amelyek befolyásolhatják a vizsgálatban való részvételüket, mint például: a New York Heart Association III. vagy IV. osztályába tartozó tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség; instabil angina pectoris, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, szívinfarktus a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 6 hónapon belül, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy bármely más klinikailag jelentős szívbetegség; súlyosan károsodott tüdőfunkció, amelyet oxigén (O2) telítettségként határoznak meg, amely nyugalomban szobalevegőn legfeljebb 88%; kontrollálatlan cukorbetegség, amelyet a vércukorszint > 200 mg/dl (11,1 mmol/l) határoz meg; szisztémás gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzés, amely nem kontrollálható (a fertőzéssel kapcsolatos, folyamatos jelek/tünetek és javulás nélkül) a megfelelő antibiotikumok vagy más kezelés ellenére; májbetegség, például cirrhosis vagy krónikus aktív hepatitis; pozitív teszt hepatitis B vírusra (HBV) HBV felületi antigén (HBV sAg) teszttel vagy pozitív hepatitis C vírus (HCV) teszt HCV ribonukleinsav (RNS) vagy HCV antitest teszttel, amely akut vagy krónikus fertőzést jelez
• A betegeknek nem állhat fenn más betegsége, anyagcserezavara, fizikális vizsgálati lelete vagy klinikai laboratóriumi lelete, amely alapos gyanút feltételezhet olyan betegségről vagy állapotról, amely ellenjavallta az MGCD516 vagy nivolumab alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja a vizsgálat eredményeinek értelmezését. a kezelési szövődmények magas kockázatának kitett alany
• A betegek nem kaphatnak immunizálást legyengített élő vakcinákkal a vizsgálatba való belépéstől számított egy héten (7 napon belül) vagy a vizsgálati időszak alatt
• Nem kontrollált agyi vagy leptomeningeális metasztázisok, beleértve azokat a betegeket is, akiknek továbbra is glükokortikoidokra van szükségük agyi vagy leptomeningeális áttétek miatt
• Terhes vagy szoptató női betegek, vagy szaporodási potenciállal rendelkező felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátló módszereket; ha barrier-elvű fogamzásgátlót alkalmaznak, ezeket mindkét nemnek a vizsgálat során folytatnia kell; a hormonális fogamzásgátlók nem elfogadhatók egyedüli fogamzásgátlási módszerként; (a fogamzóképes nőknél negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatni a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül; a terhességi tesztet meg kell ismételni, ha az MGCD516 beadása előtt > 14 nappal végezték el)
• Azok a betegek, akik nem tudnak megfelelni az ebben a protokollban előírt időpontoknak, nem vonhatók be ebbe a vizsgálatba
• Egyidejű terápia olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy jelentősen meghosszabbítják a QT-intervallumot és/vagy a Torsade de Pointes aritmia fokozott kockázatával járnak együtt; a vezető vizsgáló (PI) a végső döntőbíró a jogosultsággal kapcsolatos kérdésekben
• Betegek, akiknél a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 40%