Sitrawatynib i niwolumab w leczeniu pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem nerki

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rakiem jasnokomórkowym z przerzutami/zaawansowanym rakiem jasnokomórkowym lub RCC z komponentą jasnokomórkową, którzy otrzymali wcześniej 1 lub 2 schematy terapii antyangiogennej (+/- terapia cytokinowa z interleukiną-2 lub interferonem-alfa) w ustawienie zaawansowane lub przerzutowe; przykłady środków przeciwangiogennych obejmują między innymi sorafenib, sunitynib, pazopanib, aksytynib i bewacyzumab
• Muszą istnieć dowody na progresję w trakcie lub po ostatnim schemacie leczenia oraz w ciągu 6 miesięcy od włączenia
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno mierzalne miejsce choroby, zdefiniowane jako zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) i która mierzy >= 15 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy bardziej czułych technikach takie jak rezonans magnetyczny (MRI) lub spiralna tomografia komputerowa (CT); jeśli pacjent był wcześniej napromieniowywany do zmiany znacznikowej (zmian), muszą istnieć dowody na progresję od czasu napromieniowania
• Stan sprawności Karnofsky'ego >= 70
• Hemoglobina >= 9 g/dl (leczenie dozwolone) (w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania)
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/ul (w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania)
• Płytki >= 100 000/ul (w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 mg/dl (w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) w danej instytucji, z wyjątkiem znanych przerzutów do wątroby, gdzie może być < 5 x GGN (w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN (o ile pacjent nie wymaga dializy); a) może otrzymać transfuzję b) jeśli stężenie kreatyniny nie jest < 1,5 x GGN, należy obliczyć metodą Cockcrofta-Gaulta lub lokalnym standardem instytucji, a klirens kreatyniny (CrCl) musi być >= 40 ml/kg/1,73 m^2 (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) = < 1,5 x GGN w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania; terapeutyczna antykoagulacja warfaryną jest dozwolona, ​​jeśli docelowy INR = < 3 na stałej dawce warfaryny lub na stałej dawce heparyny drobnocząsteczkowej (LMW) przez > 2 tygodnie (14 dni) w momencie włączenia
• Pacjentki w wieku rozrodczym (nie po menopauzie przez co najmniej 12 miesięcy i niesterylne chirurgicznie) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 14 dni przed badaniem wejście; test ciążowy należy powtórzyć, jeśli został wykonany > 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Kobiety nie mogą karmić piersią
• Pacjenci z poważnymi chorobami psychicznymi w wywiadzie muszą zostać uznani (przez lekarza prowadzącego) za zdolnych do pełnego zrozumienia badawczego charakteru badania i ryzyka związanego z terapią
• Pacjenci z kontrolowanymi przerzutami do mózgu są dopuszczani do protokołu, jeśli mieli pojedyncze przerzuty do mózgu, które zostały usunięte chirurgicznie lub leczone radiochirurgią lub nożem gamma, bez nawrotu lub obrzęku przez 1 miesiąc (4 tygodnie)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjentki nie mogą mieć w ciągu ostatnich 2 lat żadnych innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem raka in situ dowolnej lokalizacji lub odpowiednio leczonego (bez nawrotów po resekcji lub po radioterapii) raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub aktywnego niegroźny drugi nowotwór złośliwy, który zdaniem badacza nie będzie potencjalnie kolidował ze zdolnością pacjenta do udziału i/lub ukończenia tego badania; przykłady obejmują między innymi: rak urotelialny stopnia Ta lub T1, gruczolakorak prostaty leczony poprzez aktywny nadzór
• Pacjenci obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe w ciągu 2 tygodni (14 dni) od włączenia do tego badania (w tym chemioterapia i terapia celowana) są wykluczeni; kwalifikują się również pacjenci, którzy ukończyli radioterapię paliatywną na więcej niż 14 dni przed pierwszą dawką MGCD516
• Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz urazowy (urazy wymagające > 4 tygodni [28 dni] do zagojenia) w ciągu 4 tygodni (28 dni) od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych operacji (zdefiniowanej jako wymagające znieczulenia ogólnego) lub pacjentów, u których oczekuje się, że będą wymagać poważnej operacji w trakcie badania
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami mTOR, takimi jak ewerolimus i temsyrolimus, lub inhibitorami c-MET, takimi jak kabozantynib
• Pacjenci z alloprzeszczepami narządów
• Znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna; pacjenci z chorobą zapalną jelit (w tym chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) w wywiadzie oraz zaburzeniami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca (twardzina układowa), toczeń rumieniowaty układowy lub autoimmunologiczne zapalenie naczyń (np. ziarniniakowatość Wegenera) są wykluczeni z tego badania; pacjenci z zapaleniem tarczycy Hashimoto wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej w wywiadzie, cukrzycą typu I lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)
• Każdy podstawowy stan chorobowy, który w opinii badacza sprawi, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację zdarzeń niepożądanych, takich jak stan związany z częstą biegunką, niekontrolowanymi nudnościami, wymiotami, zespołem złego wchłaniania lub resekcją jelita cienkiego, który może znacząco zmieniać wchłanianie MGCD516
• Pacjenci nie mogą otrzymywać wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej żadnymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, takimi jak anty-CLTA-4, anty-PD1 lub anty-PD-L1
• Wykluczeni są pacjenci otrzymujący jakąkolwiek jednocześnie systemową terapię raka nerkowokomórkowego
• Pacjentom nie wolno planować przyjmowania innego leku eksperymentalnego podczas tego badania
• Pacjenci przyjmujący duże dawki steroidów (np. > 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne) lub inne silniejsze leki immunosupresyjne (np. infliksymab); dozwolone są miejscowe, wziewne, dostawowe, do oczu lub donosowe kortykosteroidy (o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym); dozwolona jest krótka seria (=< 48 godzin) ogólnoustrojowych kortykosteroidów w profilaktyce (np. z powodu alergii na barwnik kontrastowy)
• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak: objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg New York Heart Association; niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca; poważnie upośledzona czynność płuc, zdefiniowana jako wysycenie tlenem (O2) wynoszące 88% lub mniej w spoczynku w powietrzu pokojowym; niekontrolowana cukrzyca, określona jako stężenie glukozy we krwi > 200 mg/dl (11,1 mmol/l); ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna, która nie jest kontrolowana (zdefiniowana jako wykazująca utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją i bez poprawy) pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia; choroby wątroby, takie jak marskość wątroby lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby; dodatni wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) przy użyciu testu na antygen powierzchniowy HBV (HBV sAg) lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) przy użyciu kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV lub testu na przeciwciała HCV wskazujące na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Pacjenci nie mogą mieć historii innych chorób, dysfunkcji metabolicznych, wyników badania fizykalnego ani wyników badań laboratoryjnych dających uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania MGCD516 lub niwolumabu lub który mógłby wpłynąć na interpretację wyników badania lub sprawić, że podmiot z dużym ryzykiem powikłań leczenia
• Pacjenci nie powinni być immunizowani żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu jednego tygodnia (7 dni) od włączenia do badania lub w okresie badania
• Niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym pacjenci, którzy nadal wymagają glikokortykosteroidów z powodu przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby dorosłe w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod kontroli urodzeń; jeśli stosowane są barierowe środki antykoncepcyjne, muszą one być kontynuowane przez obie płcie przez cały okres badania; hormonalne środki antykoncepcyjne są niedopuszczalne jako jedyna metoda antykoncepcji; (kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania; test ciążowy należy powtórzyć, jeśli wykonano > 14 dni przed podaniem MGCD516)
• Żaden pacjent, który nie może dotrzymać terminów wizyt wymaganych w tym protokole, nie może zostać włączony do tego badania
• Jednoczesna terapia z lekami, o których wiadomo, że znacznie wydłużają odstęp QT i (lub) wiążą się ze zwiększonym ryzykiem arytmii typu Torsade de Pointes; główny badacz (PI) jest ostatecznym arbitrem w kwestiach związanych z kwalifikowalnością
• Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40%