Sitravatinib und Nivolumab bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenkrebs

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem metastasiertem/fortgeschrittenem klarzelligem RCC oder RCC mit einer klarzelligen Komponente, die 1 oder 2 vorangegangene anti-angiogene Therapieschemata (+/- Zytokintherapie mit Interleukin-2 oder Interferon-alfa) erhalten haben fortgeschrittene oder metastatische Einstellung; Beispiele für antiangiogene Mittel umfassen Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib, Axitinib und Bevacizumab, sind aber nicht darauf beschränkt
• Es muss ein Nachweis für eine Progression bei oder nach dem letzten erhaltenen Behandlungsschema und innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme vorliegen
• Die Patienten müssen mindestens eine messbare Krankheitsstelle aufweisen, definiert als eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann und mit konventionellen Techniken >= 15 mm oder mit empfindlicheren Techniken >= 10 mm misst wie Magnetresonanztomographie (MRI) oder Spiral-Computertomographie (CT)-Scan; Wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Markerläsion(en) hatte, muss seit der Bestrahlung eine Progression nachgewiesen werden
• Karnofsky-Leistungsstatus >= 70
• Hämoglobin >= 9 g/dl (Behandlung erlaubt) (innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/uL (innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt)
• Blutplättchen >= 100.000/µl (innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 mg/dl (innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei bekannter Lebermetastase, wobei kann < 5 x ULN sein (innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt)
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x ULN (solange der Patient nicht dialysiert werden muss); a) kann eine Transfusion erhalten b) wenn das Kreatinin nicht < 1,5 x ULN ist, dann Berechnung nach Cockcroft-Gault-Methoden oder lokalem institutionellen Standard und die Kreatinin-Clearance (CrCl) muss >= 40 ml/kg/1,73 sein m^2 (innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt)
• International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x ULN innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt; Eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin ist erlaubt, wenn die Ziel-INR =< 3 bei einer stabilen Warfarin-Dosis oder einer stabilen Dosis von niedermolekularem (LMW) Heparin für > 2 Wochen (14 Tage) zum Zeitpunkt der Registrierung
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter (mindestens 12 Monate nicht postmenopausal und nicht chirurgisch steril) müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Studie einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) haben Eintrag; Der Schwangerschaftstest muss wiederholt werden, wenn er > 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation durchgeführt wird
• Frauen dürfen nicht stillen
• Patienten mit schweren psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte müssen (vom behandelnden Arzt) in der Lage sein, den Untersuchungscharakter der Studie und die mit der Therapie verbundenen Risiken vollständig zu verstehen
• Patienten mit kontrollierten Hirnmetastasen sind im Protokoll zugelassen, wenn sie einzelne Hirnmetastasen hatten, die chirurgisch reseziert oder mit Radiochirurgie oder Gammamesser behandelt wurden, ohne Rezidiv oder Ödem für 1 Monat (4 Wochen).

Ausschlusskriterien:

• Die Patientinnen dürfen innerhalb der letzten 2 Jahre keine anderen bösartigen Tumore gehabt haben, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen jeglicher Lokalisation oder angemessen behandelten (ohne Rezidiv nach Resektion oder Poststrahlentherapie) Karzinomen des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder aktiv nicht bedrohliche zweite Malignität, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme und/oder zum Abschluss dieser Studie nicht potenziell beeinträchtigen würde; Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Urothelkrebs Grad Ta oder T1, Adenokarzinom der Prostata, behandelt durch aktive Überwachung
• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder die Krebstherapien innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) nach der Aufnahme in diese Studie erhalten haben (einschließlich Chemotherapie und zielgerichteter Therapie), sind ausgeschlossen; auch Patienten, die eine palliative Strahlentherapie mehr als 14 Tage vor der ersten Dosis von MGCD516 abgeschlossen haben, sind geeignet
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) vor Beginn der Studienmedikation einen größeren chirurgischen Eingriff oder eine signifikante traumatische Verletzung (Verletzung, die > 4 Wochen [28 Tage] zum Heilen benötigt) hatten, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen eines schwerwiegenden Eingriffs erholt haben Operation (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder Patienten, bei denen im Laufe der Studie voraussichtlich eine größere Operation erforderlich ist
• Patienten, die zuvor mit mTOR-Inhibitoren wie Everolimus und Temsirolimus oder mit c-MET-Inhibitoren wie Cabozantinib behandelt wurden
• Patienten mit Organtransplantaten
• Bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung; Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischer progressiver Sklerose (Sklerodermie), systemischem Lupus erythematodes oder autoimmuner Vaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose) sind von dieser Studie ausgeschlossen; Patienten mit einer Vorgeschichte von Hashimoto-Thyreoiditis, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert, Typ-I-Diabetes oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Patienten, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, dürfen teilnehmen
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
• Jeder zugrunde liegende medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich macht oder die Interpretation unerwünschter Ereignisse verschleiert, wie z. B. ein Zustand, der mit häufigem Durchfall, unkontrollierter Übelkeit, Erbrechen, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion verbunden ist kann die Absorption von MGCD516 erheblich verändern
• Die Patienten dürfen zuvor keine Krebstherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Anti-CLTA-4, Anti-PD1 oder Anti-PD-L1 erhalten haben
• Patienten, die gleichzeitig eine systemische Therapie gegen Nierenzellkrebs erhalten, sind ausgeschlossen
• Die Patienten dürfen während dieser Studie nicht für die Verabreichung eines anderen experimentellen Medikaments eingeplant werden
• Patienten, die hochdosierte Steroide (z. B. > 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder andere stärkere Medikamente zur Immunsuppression (z. B. Infliximab) einnehmen; topische, inhalierte, intraartikuläre, okulare oder intranasale Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) sind erlaubt; eine kurzzeitige Gabe (= < 48 Stunden) von systemischen Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. bei Kontrastmittelallergie) ist zulässig
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z. B.: symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association; instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienmedikation, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen; stark eingeschränkte Lungenfunktion, definiert als Sauerstoff (O2)-Sättigung, die in Ruhe in Raumluft 88 % oder weniger beträgt; unkontrollierter Diabetes, definiert durch Blutzucker > 200 mg/dl (11,1 mmol/l); systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion, die trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung nicht unter Kontrolle ist (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung); Lebererkrankungen wie Zirrhose oder chronisch aktive Hepatitis; positiver Test auf Hepatitis B-Virus (HBV) unter Verwendung des HBV-Oberflächenantigentests (HBV sAg) oder positiver Test auf Hepatitis C-Virus (HCV) unter Verwendung von HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder HCV-Antikörpertest, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Die Patienten dürfen keine Vorgeschichte anderer Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinischer Laborbefunde haben, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung von MGCD516 oder Nivolumab kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie oder des Renderns beeinflussen könnten das Thema mit hohem Risiko von Behandlungskomplikationen
• Patienten sollten innerhalb einer Woche (7 Tage) nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten
• Unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, einschließlich Patienten, die wegen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen weiterhin Glukokortikoide benötigen
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen Verhütungsmethoden anwenden; wenn Barriereverhütungsmittel verwendet werden, müssen diese während der gesamten Studie von beiden Geschlechtern fortgesetzt werden; hormonelle Kontrazeptiva sind als einzige Verhütungsmethode nicht akzeptabel; (Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben; der Schwangerschaftstest muss wiederholt werden, wenn er > 14 Tage vor der Verabreichung von MGCD516 durchgeführt wird)
• Alle Patienten, die die in diesem Protokoll vorgeschriebenen Termine nicht einhalten können, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden
• Gleichzeitige Therapie mit Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall signifikant verlängern und/oder mit einem erhöhten Risiko für Torsade-de-Pointes-Arrhythmie verbunden sind; Der Hauptprüfer (PI) ist der letzte Schiedsrichter in Fragen zur Förderfähigkeit
• Patienten mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %