Ситраватиниб и ниволумаб в лечении пациентов с распространенным или метастатическим раком почки

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным метастатическим/распространенным светлоклеточным ПКР или ПКР со светлоклеточным компонентом, которые ранее получали 1 или 2 схемы антиангиогенной терапии (+/- цитокиновая терапия с интерлейкином-2 или интерфероном-альфа) в расширенный или метастатический параметр; примеры антиангиогенных агентов включают, но не ограничиваются ими, сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, акситиниб и бевацизумаб.
• Должны быть доказательства прогрессирования во время или после последней схемы лечения и в течение 6 месяцев после зачисления.
• Пациенты должны иметь по крайней мере один измеримый участок заболевания, определяемый как поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать), и его размеры >= 15 мм при использовании обычных методов или >= 10 мм при использовании более чувствительных методов. такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) или спиральная компьютерная томография (КТ); если у пациента ранее проводилось облучение маркерного(ых) поражения(й), должны быть признаки прогрессирования с момента лучевой терапии.
• Статус производительности Карновски >= 70
• Гемоглобин >= 9 г/дл (лечение разрешено) (в течение 14 дней до включения в исследование)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 14 дней до включения в исследование)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 14 дней до включения в исследование)
• Общий билирубин = < 1,5 мг/дл (в течение 14 дней до включения в исследование)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН), за исключением известных метастазов в печень, при которых может быть < 5 x ULN (в течение 14 дней до включения в исследование)
• креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN (пока пациент не нуждается в диализе); а) может быть назначено переливание крови б) если креатинин не < 1,5 x ВГН, то рассчитать по методу Кокрофта-Голта или по местному институциональному стандарту, а клиренс креатинина (КК) должен быть >= 40 мл/кг/1,73 m^2 (в течение 14 дней до начала исследования)
• Международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН в течение 14 дней до включения в исследование; Терапевтическая антикоагулянтная терапия варфарином разрешена, если целевое МНО = < 3 при стабильной дозе варфарина или стабильной дозе низкомолекулярного (НМ) гепарина в течение > 2 недель (14 дней) на момент включения
• Пациентки детородного возраста (не находящиеся в постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев и не стерильные хирургическим путем) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 14 дней до исследования. вход; тест на беременность необходимо повторить, если он проводится > 14 дней до начала приема исследуемого препарата
• Женщины не должны кормить грудью
• Пациенты с серьезными психическими заболеваниями в анамнезе должны быть оценены (лечащим врачом) как способные полностью понять исследовательский характер исследования и риски, связанные с терапией.
• Пациенты с контролируемыми метастазами в головной мозг допускаются в протокол, если у них были одиночные метастазы в головной мозг, которые были хирургически резецированы или лечились с помощью радиохирургии или гамма-ножа, без рецидивов или отека в течение 1 месяца (4 недель).

Критерий исключения:

• Пациенты не должны иметь каких-либо других злокачественных новообразований в течение последних 2 лет, за исключением карциномы in situ любой локализации или адекватно леченного (без рецидива после резекции или после лучевой терапии) рака шейки матки, базально- или плоскоклеточного рака кожи или активного неопасное второе злокачественное новообразование, которое, по мнению исследователя, потенциально не помешает пациенту участвовать и/или завершить это исследование; примеры включают, но не ограничиваются: уротелиальный рак степени Ta или T1, аденокарциному предстательной железы, лечение которой проводилось под активным наблюдением.
• Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 2 недель (14 дней) с момента включения в это исследование (включая химиотерапию и таргетную терапию), исключаются; также, пациенты, которые завершили паллиативную лучевую терапию более чем за 14 дней до первой дозы MGCD516, имеют право на участие.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение (травма, требующая > 4 недель [28 дней] для заживления) в течение 4 недель (28 дней) после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов любого серьезного хирургическое вмешательство (определяемое как требующее общей анестезии) или пациенты, которым, как ожидается, потребуется серьезное хирургическое вмешательство в ходе исследования.
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибиторами mTOR, такими как эверолимус и темсиролимус, или ингибиторами c-MET, такими как кабозантиниб.
• Пациенты с аллотрансплантатами органов
• Известное или предполагаемое аутоиммунное заболевание; пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (включая болезнь Крона и язвенный колит) и аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз (склеродермия), системная красная волчанка или аутоиммунный васкулит (например, гранулематоз Вегенера) исключаются из этого исследования; к участию допускаются пациенты с тиреоидитом Хашимото в анамнезе, требующим только заместительной гормональной терапии, диабетом I типа или псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Любое основное заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например, состояние, связанное с частой диареей, неконтролируемой тошнотой, рвотой, синдромом мальабсорбции или резекцией тонкой кишки, что может значительно изменить поглощение MGCD516
• Пациенты не должны ранее получать противораковую терапию какими-либо ингибиторами иммунных контрольных точек, такими как анти-CLTA-4, анти-PD1 или анти-PD-L1.
• Исключаются пациенты, получающие сопутствующую системную терапию почечно-клеточного рака.
• Пациенты не должны планировать прием другого экспериментального препарата во время этого исследования.
• Пациенты, принимающие высокие дозы стероидов (например, > 10 мг преднизолона в день или его эквивалент) или другие более сильнодействующие иммунодепрессанты (например, инфликсимаб); разрешены местные, ингаляционные, внутрисуставные, глазные или интраназальные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией); краткий курс (=< 48 часов) системных кортикостероидов для профилактики (например, от аллергии на контрастный краситель) разрешен
• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например: симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала приема исследуемого препарата, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание; серьезное нарушение функции легких, определяемое как насыщение кислородом (O2), составляющее 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе; неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в крови > 200 мг/дл (11,1 ммоль/л); системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, которая не контролируется (определяется как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения), несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение; заболевание печени, такое как цирроз или хронический активный гепатит; положительный тест на вирус гепатита B (HBV) с использованием теста на поверхностный антиген HBV (HBV sAg) или положительный тест на вирус гепатита C (HCV) с использованием рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV или тест на антитела к HCV, указывающий на острую или хроническую инфекцию
• Пациенты не должны иметь в анамнезе других заболеваний, метаболической дисфункции, результатов физикального обследования или результатов клинических лабораторных исследований, дающих обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают использование MGCD516 или ниволумаба или которые могут повлиять на интерпретацию результатов исследования или сделать вывод. субъект с высоким риском осложнений лечения
• Пациенты не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение одной недели (7 дней) после включения в исследование или в течение периода исследования.
• Неконтролируемые метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, включая пациентов, которым по-прежнему требуются глюкокортикоиды для лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные
• Пациентки женского пола, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контроля над рождаемостью; если используются барьерные контрацептивы, они должны продолжаться на протяжении всего испытания представителями обоих полов; гормональные контрацептивы неприемлемы в качестве единственного метода контрацепции; (женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 14 дней до включения в исследование; тест на беременность необходимо повторить, если он проводится > 14 дней до введения MGCD516)
• Любые пациенты, которые не могут соблюдать назначения, требуемые в этом протоколе, не должны быть зарегистрированы в этом исследовании.
• Сопутствующая терапия препаратами, о которых известно, что они значительно удлиняют интервал QT и/или связаны с повышенным риском развития аритмии типа Torsade de Pointes; главный исследователь (PI) является окончательным арбитром в вопросах, связанных с правом
• Пациенты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40%