Tanulmány a szemrákos betegek kezeléséről - Retinoblasztóma
Protokoll intraokuláris retinoblasztómában szenvedő betegek vizsgálatára és kezelésére
A retinoblasztóma egy gyermekkori rák, amely a szem retináját érinti. A retina a fényérzékeny szövetréteg, amely a szemgolyó hátulját szegélyezi; vizuális üzeneteket küld a látóidegen keresztül az agyba. Ha csak az egyik szem érintett, ezt egyoldali retinoblasztómának nevezik, és ha mindkét szem érintett, akkor kétoldali retinoblasztómának nevezik. A retinoblasztóma kezelését minden betegre egyedileg határozzák meg, és a betegség formájától és stádiumától (a szemen belül vagy kívülről) függ. A fő cél mindig a rák gyógyítása és a gyermek életének megmentése. A kezeléseket is a látás megmentésének reményében tervezik, miközben teljesen elpusztítják a daganatot. A terápiák magukban foglalhatják a műtétet, a kemoterápiát, a sugárzást és más, fókuszkezelésnek nevezett kezeléseket. A fókuszos kezelések lehetnek lézerterápia, fagyasztás vagy hőkezelések, amelyek célja a daganat csökkentése és elpusztítása.
Ebben a tanulmányban a kutatók azt szeretnék megvizsgálni, hogy a különböző résztvevők hogyan reagálnak a kifejezetten számukra egyénre szabott terápiákra. A résztvevőket három fő csoportra osztják, attól függően, hogy a betegség egy- vagy kétoldalú, és a betegség stádiumától függően. A tanulmány egyik fő célja annak vizsgálata, hogy a kétoldalú betegségben szenvedő gyermekek előrehaladott daganatai hogyan reagálnak a topotekán és vinkrisztin kemoterápia új kombinációjára, G-CSF támogatással. Az eredmények javítása érdekében egyes nagyon előrehaladott betegségben szenvedő gyermekek karboplatin kemoterápiát kaphatnak a szem körül, a vénás topotekánnal egyidejűleg. Ezenkívül, mivel a retinoblasztómában szenvedő gyermekeket életük korai szakaszában diagnosztizálják, és a látásuk jelentősen romolhat, ez a tanulmány azt vizsgálja, hogyan fejlődnek a gyerekek, és hogyan alkalmazkodik az agy a látászavarokhoz és kompenzálja azokat. Végül, ez a tanulmány a retinoblasztóma biológiáját is vizsgálja annak érdekében, hogy jobban megértsük, hogyan alakul ki ez a rák.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
- Eljárás: Enukleáció
- Drog: Vincristine, Carboplatin
- Eljárás: Fokális terápiák
- Sugárzás: Külső sugársugárzás
- Egyéb: G-CSF
- Drog: Vinkrisztin és topotekán
- Drog: Vinkrisztin + karboplatin + etopozid
- Eljárás: Periocularis karboplatin
- Drog: vinkrisztin, ciklofoszfamid és doxorubicin
- Drog: Vincristine, Carboplatin és Etoposide
Részletes leírás
Ez a tanulmány a következőket határozza meg:
ELSŐDLEGES FELADAT:
- A vinkrisztin/topotekán ablakra reagáló, előrehaladott intraokuláris retinoblasztómában (R-E IV-V) szenvedő, kétoldali betegségben szenvedő betegek szem túlélésének és eseménymentes túlélésének becslése a vinkrisztin és karboplatin és vinkrisztin, topotekán és periocularis karboplatin váltakozó ciklusaival. , intenzív fókuszkezelésekkel.
MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK:
- A vinkrisztin/topotekán ablakra reagáló, előrehaladott intraokuláris retinoblasztómában (R-E IV-V) szenvedő, kétoldali betegségben szenvedő betegek szem okuláris túlélésének és a szem eseménymentes túlélésének becslése, vinkrisztin és karboplatin és vinkrisztin, topotekán váltakozó ciklusaival. , és a szemkörüli karboplatin, intenzív fokális kezelésekkel.
- A vinkrisztin/topotekán ablakra nem reagáló, előrehaladott intraokuláris retinoblasztómában (R-E IV-V) szenvedő betegek okuláris túlélésének és eseménymentes túlélésének becslése vinkrisztin, karboplatin, etopozid és periocularis karboplatin kombinációjával, intenzív fokális kezelésekkel.
- A vinkrisztin/topotekán ablakra nem reagáló, előrehaladott intraokuláris retinoblasztómában (R-E IV-V) szenvedő betegek szem túlélésének és eseménymentes túlélésének becslése vinkrisztin, karboplatin, etopozid és periocularis karboplatin kombinációjával, intenzív fokális kezelésekkel .
- Korai stádiumú intraocularis retinoblasztómában (R-E I-III) szenvedő betegek okuláris túlélésének és eseménymentes túlélésének becslése vinkrisztin és karboplatin mellett intenzív fokális kezelésekkel.
- Korai stádiumú intraocularis retinoblasztómában (R-E I-III) szenvedő betegek szem túlélésének és eseménymentes túlélésének becslése vinkrisztinnel és karboplatinnal intenzív fokális kezelésekkel.
- A korai stádiumú szem (R-E I-III) válaszarányának becslése vinkrisztinnel és topotekánnal kezelt, ellenoldali előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél.
- Vinkrisztinnel és topotekánnal kezelt kontralaterális előrehaladott betegségben szenvedő betegek okuláris túlélésének és eseménymentes túlélésének becslése a korai stádiumú szemek (R-E I-III) esetén.
- Az intraokuláris retinoblasztóma kimenetelének leírása az Intraocularis Retinoblasztóma új Nemzetközi Osztályozása és az AJCC alapján.
- Az elsődleges látókéreg funkció leírása egyoldali és kétoldali retinoblasztómában szenvedő betegeknél.
- A retinoblasztómában szenvedő gyermekek kognitív, adaptív és szociális/érzelmi fejlődésének leírása.
- A tobozmirigyben bekövetkező változások leírása a kezelés során kétoldali retinoblasztómában szenvedő betegeknél.
- A CYP3A4/5 genotípus és a topotekán farmakokinetikája és farmakodinámiája közötti kapcsolat felmérése.
- Az ABCG2 genotípus és a topotekán farmakokinetikája és farmakodinámiája közötti kapcsolat felmérése.
- Annak meghatározása, hogy a karboplatin képes-e az otoakusztikus emisszió mérésével kimutatható változásokat előidézni a cochlearis funkcióban.
- Felmérni a korai intervenciós támogatás megkezdésének szükségességét és megvalósíthatóságát a retinoblasztóma diagnózisát követő első évben.
FELTÁRÁSI CÉLKITŰZÉSEK:
- Betekintést nyújtani a retinoblasztóma molekuláris patogenezisébe.
- Az RB gén csíravonali mutációinak előfordulási gyakoriságának és típusának leírása retinoblasztómában szenvedő betegeknél.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 3. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Egyesült Államok, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Gyermek
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Újonnan diagnosztizált intraokuláris retinoblasztómának kell lennie, korábban nem kezelték. Azok a betegek, akiknél korábban unilaterális retinoblasztómát diagnosztizáltak, műtéti úton (vagy fokális terápiával) kezeltek, és akiknél az ellenoldali szem aszinkron érintettsége alakul ki, alkalmasak lesznek a vizsgálatra.
- A várható élettartamnak legalább 8 hétnek kell lennie.
- 0-2 teljesítményállapotnak (ECOG) kell lennie.
- A betegeknek megfelelő májműködéssel kell rendelkezniük, amelyet a bilirubin legfeljebb háromszorosa, az SGOT és SGPT pedig a normálérték háromszorosánál kisebb vagy egyenlő értékkel határoz meg.
- A betegeknek megfelelő veseműködéssel kell rendelkezniük a szérum kreatininszintje szerint, az életkor szerinti normálérték háromszorosa vagy annál kisebb.
- A törvényes gyámoknak tájékozott beleegyezést kell aláírniuk, jelezve, hogy tisztában vannak ezzel a vizsgálattal, annak lehetséges előnyeivel és mérgező mellékhatásaival. A törvényes gyámok megkapják a hozzájárulási űrlap egy példányát.
Kizárási kritériumok:
- Korábban kezelt betegek
- Áttétes betegség vagy orbitális érintettség jelenléte
- A betegeknek nem lehetnek invazív fertőzései a protokollba való belépéskor.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Egyéb: Stratum A
Korai kétoldali vagy unilaterális betegek, vagy olyan kétoldali betegek, akiknél az előrehaladott szem enukleációja már megtörtént.
A kezelés vinkrisztint és karboplatint tartalmazott 8 kúrán keresztül, 3-4 hetes időközönként.
A fokális terápiák a második kúra után bármikor magukban foglalhatják a krioterápiát, a lézeres fotokoagulációt, a hőterápiát és a plakkos sugárterápiát
|
Enukleáció (valószínűleg az összes kezelési réteghez/karhoz kapcsolódik. Az A réteg esetében a kétoldali betegségben szenvedő betegeknél műtétet hajtanak végre, hogy eltávolítsák az előrehaladott szemet a kemoterápia előtt, vagy olyan betegeknél, akiknél a betegség a kemoterápia után előrehaladott, műtétet hajthatnak végre az érintett szem eltávolítására. A B réteg esetében az érintett szem műtéti eltávolítása válhat szükségessé a betegség progressziója esetén A C réteg esetében az első beavatkozás az érintett szem eltávolítása.
(Az A réteg alanyok 8 kúrát kapnak 3-4 hetente, a B réteg alanyok ezt a kombinációt kapják a 3., 4., 6., 7., 9. és 10. tanfolyamra az ablak után, ha reagálnak az ablakterápiára) Vincristine adagolása < 12 hónap életkor: 0,05 mg/kg i.v.
1. nap, ≥ 12 hónapos kor: 1,5 mg/m2 i.v.
1. nap (max.
adag 2 mg) A karboplatint i.v. 6,5 mg/ml/perc AUC eléréséhez az 1. napon.
Más nevek:
A módszert a kezelőcsoport dönti el, és a második kemoterápia után alkalmazzák.
Krioterápia – az érintett szövet fagyasztása, Lézeres fotokoaguláció – lézerek használata az érintett szövetek elpusztítására, Termoterápia és termokemoterápia – hő vagy hő/kemoterápia kombináció alkalmazása a beteg szövetek elpusztítására, valamint Episzklerális plakkos brachyterápia – sugárkezelés a beteg területen az érintett szövet elpusztítására.
44-46 Gy a szokásos gyakorlatok szerint, a normál szövetekre korlátozva a dózist visszatérő vagy progresszív betegségben szenvedő alanyok esetében, akiket nem tekintenek fokális kezelésekkel kontrollálhatónak, olyan betegeknél, akiknél a terápia befejezése után feltételezhetően aktív betegség, vagy olyan betegeknél, akiknél magas kockázatú betegségben szenvednek.
A G-CSF-et (5 mcg/ttkg/nap) az egyes kemoterápiás kúrák befejezése után 24-36 órával kezdődően kell beadni, 7-10 napig, amíg az ANC a várható mélypontot követően egy alkalommal > 2000/ml lesz.
Más nevek:
|
|
Egyéb: B réteg
Kétoldali betegségben szenvedő betegek (legalább egy előrehaladott stádiumú szem), konzervatív kezelésre jelöltek. A kezelés részét képezte az ablakkezelés vinkrisztinnel és topotekánnal, amelyet további 3 vinkrisztin-topotekán kúra követett, ha reagáltak az ablakra, + 6 vinkrisztin és karboplatin kúra. Ha nem reagálnak az ablakra, 6 adag vinkrisztint, karboplatint és etopozidot kapnak. A periokuláris karboplatint háromszor is adják, attól függően, hogy reagál-e az ablakra. A 44-46 Gy külső sugársugárzás standard gyakorlattal történik. |
Enukleáció (valószínűleg az összes kezelési réteghez/karhoz kapcsolódik. Az A réteg esetében a kétoldali betegségben szenvedő betegeknél műtétet hajtanak végre, hogy eltávolítsák az előrehaladott szemet a kemoterápia előtt, vagy olyan betegeknél, akiknél a betegség a kemoterápia után előrehaladott, műtétet hajthatnak végre az érintett szem eltávolítására. A B réteg esetében az érintett szem műtéti eltávolítása válhat szükségessé a betegség progressziója esetén A C réteg esetében az első beavatkozás az érintett szem eltávolítása.
(Az A réteg alanyok 8 kúrát kapnak 3-4 hetente, a B réteg alanyok ezt a kombinációt kapják a 3., 4., 6., 7., 9. és 10. tanfolyamra az ablak után, ha reagálnak az ablakterápiára) Vincristine adagolása < 12 hónap életkor: 0,05 mg/kg i.v.
1. nap, ≥ 12 hónapos kor: 1,5 mg/m2 i.v.
1. nap (max.
adag 2 mg) A karboplatint i.v. 6,5 mg/ml/perc AUC eléréséhez az 1. napon.
Más nevek:
A módszert a kezelőcsoport dönti el, és a második kemoterápia után alkalmazzák.
Krioterápia – az érintett szövet fagyasztása, Lézeres fotokoaguláció – lézerek használata az érintett szövetek elpusztítására, Termoterápia és termokemoterápia – hő vagy hő/kemoterápia kombináció alkalmazása a beteg szövetek elpusztítására, valamint Episzklerális plakkos brachyterápia – sugárkezelés a beteg területen az érintett szövet elpusztítására.
44-46 Gy a szokásos gyakorlatok szerint, a normál szövetekre korlátozva a dózist visszatérő vagy progresszív betegségben szenvedő alanyok esetében, akiket nem tekintenek fokális kezelésekkel kontrollálhatónak, olyan betegeknél, akiknél a terápia befejezése után feltételezhetően aktív betegség, vagy olyan betegeknél, akiknél magas kockázatú betegségben szenvednek.
A G-CSF-et (5 mcg/ttkg/nap) az egyes kemoterápiás kúrák befejezése után 24-36 órával kezdődően kell beadni, 7-10 napig, amíg az ANC a várható mélypontot követően egy alkalommal > 2000/ml lesz.
Más nevek:
(A B réteg alanyok 21 napos időközönként két előzetes vinkrisztin és topotekán kúrát kapnak, majd a válaszolók további 3 kúrát (5., 8. és 11.) kapnak az ablak után.
Az adagok azonosak mind az ablakos, mind az azt követő kúráknál: Vincristin: < 12 hónapos kor: 0,05 mg/kg i.v.
1. nap, ≥ 12 hónapos kor: 1,5 mg/m2 i.v.
1. nap (max.
adag 2 mg) Topotekán: TSE 140 ± 20 ng/ml*óra, naponta 5 egymást követő napon, 30 percen keresztül beadva.
Más nevek:
A B rétegű betegek, akik nem reagálnak az ablakra, 6 kúrát kapnak ebből a kombinációból. Vincristin: < 12 hónapos korban: 0,05 mg/kg i.v. 1. nap, ≥ 12 hónapos kor: 1,5 mg/m2 i.v. 1. nap (max. adag 2 mg) A karboplatint i.v. 6,5 mg/ml/perc AUC eléréséhez, 1. nap Etopozid, < 12 hónapos kor: 3,3 mg/kg/nap i.v. nap 1-3, ≥ 12 hónapos kor: 100 mg/m2/nap i.v. nap 1-3
Más nevek:
Periocularis (subtenon) karboplatin 20 mg, egy injekció, az 5., 8. és 11. kezelési kurzusban a VT ablakra reagáló betegeknél, valamint a VCE 1., 3. és 6. kezelésében a VT ablakra nem reagáló betegeknél, amikor aktív üvegtest betegség van jelen.
A 20 mg-os karboplatint 2 ml NS-ben vagy D5W-ben kell hígítani, és szubtenonnal kell beadni, miközben a beteg általános érzéstelenítésben van.
Más nevek:
|
|
Egyéb: Stratum C
Előrehaladott egyoldalú előrehaladott intraokuláris betegségben szenvedő betegek. Az első beavatkozás az enukleáció. Ha az enukleált szemnek nincs betegsége a retinán kívül (alacsony kockázat), nem adnak további kezelést. Azok a betegek, akiknél az enukleált szem a retinán kívüli daganatot mutat (közepes kockázat), 4 vinkrisztint, ciklofoszfamidot és doxorubicint kapnak, majd G-CSF-et. A magas kockázatú betegségben szenvedő betegeknél (a sclera érintettsége, a látóideg érintettsége a vágóvég szintjén) az enukleáció utáni kezelés 6 váltakozó kemoterápiás kúra vinkrisztinnel, karboplatinnal, etopoziddal (VCE), felváltva vinkrisztinnel, ciklofoszfamiddal és doxorubicin (VCD). A magas kockázatú betegek külső sugárkezelést is kapnak. |
Enukleáció (valószínűleg az összes kezelési réteghez/karhoz kapcsolódik. Az A réteg esetében a kétoldali betegségben szenvedő betegeknél műtétet hajtanak végre, hogy eltávolítsák az előrehaladott szemet a kemoterápia előtt, vagy olyan betegeknél, akiknél a betegség a kemoterápia után előrehaladott, műtétet hajthatnak végre az érintett szem eltávolítására. A B réteg esetében az érintett szem műtéti eltávolítása válhat szükségessé a betegség progressziója esetén A C réteg esetében az első beavatkozás az érintett szem eltávolítása.
44-46 Gy a szokásos gyakorlatok szerint, a normál szövetekre korlátozva a dózist visszatérő vagy progresszív betegségben szenvedő alanyok esetében, akiket nem tekintenek fokális kezelésekkel kontrollálhatónak, olyan betegeknél, akiknél a terápia befejezése után feltételezhetően aktív betegség, vagy olyan betegeknél, akiknél magas kockázatú betegségben szenvednek.
A G-CSF-et (5 mcg/ttkg/nap) az egyes kemoterápiás kúrák befejezése után 24-36 órával kezdődően kell beadni, 7-10 napig, amíg az ANC a várható mélypontot követően egy alkalommal > 2000/ml lesz.
Más nevek:
(Magas kockázatú C rétegű betegek a 2., 4. és 6. kezelési ciklusban enukleáció után, közepes kockázatú C rétegű betegek négy egymást követő kezelési ciklusban enukleáció után) Vincristin: < 12 hónapos kor: 0,05 mg/kg i.v.
1. nap, ≥ 12 hónapos kor: 1,5 mg/m2 i.v.
1. nap (max.
adag 2 mg) Ciklofoszfamid: < 12 hónapos kor: 40 mg/kg i.v.
1. nap, ≥ 12 hónapos kor: 1200 mg/m2 i.v.
1. nap, MESNA 200 mg/m2 0, 3, 6 és 9 órában Doxorubicin < 12 hónapos korban: 1,5 mg/kg i.v.
1. nap, ≥ 12 hónapos kor: 45 mg/m2 i.v.
1. nap
Más nevek:
Magas kockázatú Stratum C betegek az 1., 3. és 5. kúrában enukleáció után: Vincristin: < 12 hónapos kor: 0,05 mg/kg i.v.
1. nap, ≥ 12 hónapos kor: 1,5 mg/m2 i.v.
1. nap (max.
adag 2 mg) A karboplatint i.v. 6,5 mg/ml/perc AUC eléréséhez, 1. nap Etopozid, < 12 hónapos kor: 3,3 mg/kg/nap i.v.
nap 1-3, ≥ 12 hónapos kor: 100 mg/m2/nap i.v.
nap 1-3
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Stratum B válasz az ablakterápiára
Időkeret: Hat héttel az ablakterápia után
|
Az elsődleges eredmény a B rétegben kezelt betegek arányának becslése, akik reagálnak a vinkrisztint és topotekánt tartalmazó 2 ablakterápiás kúrára.
A Complete Response az összes látszólagos daganattömeg teljes regressziója a szemfenéki vizsgálat, valamint MRI és ultrahang (US) során.
A részleges válasz a tumortömeg 50%-nál nagyobb (de 100%-nál kisebb) csökkenése a funduscopos vizsgálat, valamint az UH és MRI vizsgálat során, új elváltozások megjelenése nélkül.
A válasznak legalább 4 hétig fenn kell maradnia.
Az A és C réteg nem kapott ablakterápiát.
|
Hat héttel az ablakterápia után
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A B réteg válaszaránya a korai stádiumú szemek ablakterápiára
Időkeret: Hat héttel az ablakterápia után.
|
A Reese-Ellsworth I., II. vagy III. csoportú szemként meghatározott korai stádiumú szemek arányának becslése, amelyek reagáltak 2 ablakterápiás kúrára, amely vinkrisztint és topotekánt tartalmazott.
|
Hat héttel az ablakterápia után.
|
|
Kapcsolat a topotekán clearance (CL) és a CYP3A4/5 genotípus között a B réteg résztvevőiben.
Időkeret: 1., 2., 5. és 8. tanfolyam
|
A farmakokinetikai vizsgálatokhoz a vérmintákat 0 órával (adagolás előtt), 5 perccel, 1,5 és 2,5 órával a topotekán adagjának befejezése után vettük az 1. tanfolyam 1. napján, a 2. tanfolyam 1. napján, és ha további vizsgálatokra volt szükség, az 5. tanfolyam napján. 1 és 8. tanfolyam 1. nap.
A farmakogenetikai vizsgálatokhoz vérmintát vettek a protokoll szerinti terápia során.
|
1., 2., 5. és 8. tanfolyam
|
|
Kapcsolat a topotekán clearance (CL) és az ABCG2/B1 genotípus között a B réteg résztvevőiben.
Időkeret: 1., 2., 5. és 8. tanfolyam
|
A farmakokinetikai vizsgálatokhoz a vérmintákat 0 órával (adagolás előtt), 5 perccel, 1,5 és 2,5 órával a topotekán adagjának befejezése után vettük az 1. tanfolyam 1. napján, a 2. tanfolyam 1. napján, és ha további vizsgálatokra volt szükség, az 5. tanfolyam napján. 1 és 8. tanfolyam 1. nap.
A farmakogenetikai vizsgálatokhoz vérmintát vettek a protokoll szerinti terápia során.
|
1., 2., 5. és 8. tanfolyam
|
|
Ablakkezelésre reagáló B rétegű betegek eseménymentes túlélése
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
A vinkrisztin/topotekán ablakra reagáló, előrehaladott intraokuláris retinoblasztómás (R-E IV-V) kétoldali betegségben szenvedő betegek 5 éves eseménymentes (EFS) túlélésének becslése, a vinkrisztin és a karboplatin és a vinkrisztin, topotekán váltakozó ciklusaival, és periocularis karboplatin intenzív fókuszkezelésekkel. Az eseménymentes túlélést páciensenként a következőképpen határozzák meg: egy előrehaladott stádiumú szemű betegek esetében a vizsgálat dátumától az előrehaladott stádiumú szem első eseményének időpontjáig tartó időintervallum (az esemény magában foglalja a külső sugársugárzást vagy az enukleációt), az első szemhez tartó idő. eseményt használjuk fel az elemzéshez. Az eseménymentes túlélést Kaplan és Meier módszerével becsüljük meg. |
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
Az ablakkezelésre reagáló B rétegű betegek szem túlélése
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
A vinkrisztin/topotekán ablakra reagáló, előrehaladott intraokuláris retinoblasztómás (R-E IV-V) kétoldali betegségben szenvedő betegek 5 éves szem túlélésének becslése, a vinkrisztin és karboplatin és vinkrisztin, topotekán és periocularis karboplatin váltakozó ciklusaival. intenzív fókuszkezelések. Az okuláris túlélést páciensenként a következőképpen határozzák meg: egy előrehaladott stádiumú szem esetén a vizsgálat dátumától az előrehaladott stádiumú szem enukleációjának időpontjáig terjedő időtartam vagy az utolsó utánkövetés időpontja, két előrehaladott stádiumú szem esetén a az első enukleációig eltelt időt használják fel az elemzéshez. A szem túlélését Kaplan és Meier módszerével becsülik meg. A standard hiba az 5 éves okuláris túlélés |
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
Az ablakkezelésre reagáló B rétegű betegek szemének eseménymentes túlélése
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
A vinkrisztin/topotekán ablakra reagáló, előrehaladott intraokuláris retinoblasztómában (R-E IV-V) szenvedő, kétoldali betegségben szenvedő betegek szemének 5 éves eseménymentes túlélésének (EFS) becslése, a vinkrisztin és a karboplatin és a vinkrisztin váltakozó ciklusaival, topotekán és periocularis karboplatin intenzív fókuszkezeléssel. A szem eseménymentes túlélése szemenként a vizsgálat dátumától az első esemény időpontjáig (egy esemény magában foglalja a külső sugársugárzást vagy az enukleációt) vagy az események nélküli szemek utolsó követési időpontjáig eltelt idő. A szem eseménymentes túlélését Kaplan és Meier módszerével becsüljük meg. A standard hiba az 5 éves EFS. |
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
Az ablakkezelésre reagáló B rétegű betegek szemének túlélése
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
A vinkrisztin/topotekán ablakra reagáló, előrehaladott intraokuláris retinoblasztómában (R-E IV-V) szenvedő, kétoldali betegségben szenvedő betegek szemének 5 éves túlélésének becslése, a vinkrisztin és karboplatin vinkrisztinnel, topotekánnal és periocularis karboplatinnal váltakozó ciklusaival. , intenzív fókuszkezelésekkel. A szem okuláris túlélését szemenként úgy határozzuk meg, mint a vizsgálat dátumától az enukleáció időpontjáig vagy az utolsó utánkövetés dátumáig eltelt időintervallumot. A szem okuláris túlélését Kaplan és Meier módszerével becsüljük meg. A standard hiba az 5 éves okuláris túlélés. |
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
Az ablakkezelésre nem reagáló B rétegű betegek eseménymentes túlélése
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
A vinkrisztin/topotekán ablakra nem reagáló előrehaladott intraokuláris retinoblasztómában (R-E IV-V) szenvedő betegek 5 éves eseménymentes túlélésének becslése vinkrisztin, karboplatin, etopozid és periocularis karboplatin kombinációjával, intenzív fókuszkezeléssel.
|
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
Az ablakkezelésre nem reagáló B rétegű betegek szem túlélése
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
A vinkrisztin/topotekán ablakra nem reagáló előrehaladott intraokuláris retinoblasztómában (R-E IV-V) szenvedő betegek 5 éves szem túlélésének becslése vinkrisztin, karboplatin, etopozid és periocularis karboplatin kombinációjával, intenzív fókuszkezeléssel.
|
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
Az ablakkezelésre nem reagáló B rétegű betegek szemének eseménymentes túlélése
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
A vinkrisztin/topotekán ablakra nem reagáló előrehaladott intraokuláris retinoblasztómában (R-E IV-V) szenvedő betegek szemének 5 éves eseménymentes túlélésének becslése vinkrisztin, karboplatin, etopozid és periocularis karboplatin kombinációjával, intenzív fokális kezeléssel. kezelések
|
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
Az ablakkezelésre nem reagáló B rétegű betegek szemének túlélése
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
A vinkrisztin/topotekán ablakra nem reagáló, előrehaladott intraokuláris retinoblasztómában (R-E IV-V) szenvedő betegek szemének 5 éves túlélésének becslése vinkrisztin, karboplatin, etopozid és periokuláris karboplatin kombinációjával, intenzív fokális kezelésekkel
|
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
Az A réteg betegeinek eseménymentes túlélése
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
Korai stádiumú intraocularis retinoblasztómában (R-E I-III) szenvedő betegek 5 éves eseménymentes túlélése vinkrisztin és karboplatin mellett intenzív fokális kezeléssel. Az eseménymentes túlélést páciensenként a következőképpen határozzák meg: egy előrehaladott stádiumú szemű betegek esetében a vizsgálat dátumától az előrehaladott stádiumú szem első eseményének időpontjáig tartó időintervallum (az esemény magában foglalja a külső sugársugárzást vagy az enukleációt), az első szemhez tartó idő. eseményt használjuk fel az elemzéshez. Az eseménymentes túlélést Kaplan és Meier módszerével becsüljük meg. |
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
Az A rétegű betegek szem túlélése
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
Korai stádiumú intraocularis retinoblasztómában (R-E I-III) szenvedő betegek 5 éves okuláris túlélésének becslése vinkrisztin és karboplatin mellett intenzív fokális kezelésekkel. Az okuláris túlélést páciensenként a következőképpen határozzák meg: egy előrehaladott stádiumú szem esetén a vizsgálat dátumától az előrehaladott stádiumú szem enukleációjának időpontjáig terjedő időtartam vagy az utolsó utánkövetés időpontja, két előrehaladott stádiumú szem esetén a az első enukleációig eltelt időt használják fel az elemzéshez. A szem túlélését Kaplan és Meier módszerével becsülik meg. |
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
A B rétegű betegek szemének eseménymentes túlélése
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
Vinkrisztinnel és topotekánnal kezelt, ellenoldali előrehaladott betegségben szenvedő betegek korai stádiumú szemének (R-E I-III) 5 éves eseménymentes túlélésének becslése. A szem eseménymentes túlélése szemenként a vizsgálat dátumától az első esemény időpontjáig (egy esemény magában foglalja a külső sugársugárzást vagy az enukleációt) vagy az események nélküli szemek utolsó követési időpontjáig eltelt idő. A szem eseménymentes túlélését Kaplan és Meier módszerével becsüljük meg. |
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
A B rétegű betegek szemének túlélése
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
Vinkrisztinnel és topotekánnal kezelt, ellenoldali előrehaladott betegségben szenvedő betegek korai stádiumú szemének (R-E I-III) 5 éves szem túlélésének becslése. Az okuláris túlélést páciensenként a következőképpen határozzák meg: egy előrehaladott stádiumú szem esetén a vizsgálat dátumától az előrehaladott stádiumú szem enukleációjának időpontjáig terjedő időtartam vagy az utolsó utánkövetés időpontja, két előrehaladott stádiumú szem esetén a az első enukleációig eltelt időt használják fel az elemzéshez. A szem túlélését Kaplan és Meier módszerével becsülik meg. |
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
A szemek eseménymentes túlélése A és B rétegű betegeknél az IC osztályozás alapján
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
Az intraokuláris retinoblasztóma szem kimenetelének 5 éves eseménymentes túlélése az Intraocularis Retinoblastoma új Nemzetközi Osztályozása (IC) és az AJCC alapján. A betegeket 2 korai (IC csoport A és B) és előrehaladott (IC C, D és E csoport) retinoblasztóma csoportba sorolták át. Az elemzést szemmagasságban végezték, mivel ugyanabban a betegben minden szem más csoportba tartozhat. Az A és B rétegből származó betegeket külön elemeztük. A B rétegben három szem (2 beteg) külső sugárterápiát (EBRT) kapott, és egybeesett enukleációs műtéttel is, így eseménystátuszuk nem változott. Bár a 3 szemnél rövidebb volt az EFS intervallum, mivel az EBRT (kevesebb, mint 2 évvel) a műtét előtt történt, ez nem változtatta meg az 5 éves túlélési valószínűséget. |
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
Szemek okuláris túlélése A és B rétegű betegeknél az IC osztályozás alapján
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
Az intraokuláris retinoblasztóma szem kimenetelének 5 éves okuláris túlélése az Intraocularis Retinoblasztóma új Nemzetközi Osztályozása (IC) és az AJCC alapján. A betegeket 2 korai (IC csoport A és B) és előrehaladott (IC C, D és E csoport) retinoblasztóma csoportba sorolták át. Az elemzést szemmagasságban végezték, mivel ugyanabban a betegben minden szem más csoportba tartozhat. Az A és B rétegből származó betegeket külön elemeztük. A B rétegben három szem (2 beteg) külső sugárterápiát (EBRT) kapott, és egybeesett enukleációs műtéttel is, így eseménystátuszuk nem változott. Bár a 3 szemnél rövidebb volt az EFS intervallum, mivel az EBRT (kevesebb, mint 2 évvel) a műtét előtt történt, ez nem változtatta meg az 5 éves túlélési valószínűséget. |
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
Eseménymentes túlélés szemenként az A és B rétegű betegeknél az AJCC osztályozás alapján
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
Az intraokuláris retinoblasztóma szem kimenetelének 5 éves eseménymentes túlélése az American Joint Committee on Cancer (AJCC) új osztályozása alapján. Az AJCC stádium meghatározásához a betegeket 2 korai (AJCC=1, 1a vagy 1b) és előrehaladott (AJCC=2, 2a, 2b, 3, 3a, 3b) retinoblasztóma csoportba soroltuk. Az elemzést szemmagasságban végeztük, mivel ugyanannak a páciensnek minden szeme különböző csoportba tartozhat. Az A és B rétegből származó betegeket külön elemeztük |
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
Szemenkénti túlélés az A és B rétegű betegeknél az AJCC osztályozás alapján
Időkeret: A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
Az intraokuláris retinoblasztóma szem kimenetelének 5 éves okuláris túlélése az American Joint Committee on Cancer (AJCC) új osztályozása alapján. Az AJCC stádium meghatározásához a betegeket 2 korai (AJCC=1, 1a vagy 1b) és előrehaladott (AJCC=2, 2a, 2b, 3, 3a, 3b) retinoblasztóma csoportba soroltuk. Az elemzést szemmagasságban végeztük, mivel ugyanannak a páciensnek minden szeme különböző csoportba tartozhat. Az A és B rétegből származó betegeket külön elemeztük |
A vizsgálat időpontjától egy eseményig vagy az utolsó követésig
|
|
Változás a kognitív működésben
Időkeret: Kiindulási állapot (a vizsgálatba való belépéskor) és 6 hónapos, 1 éves, 2 éves, 3 éves és 5 éves korban
|
Az Early Learning Composite-t a Mullen Scales of Early Learning skálával értékelték, amely a fejlődési működés mérőszáma, amely alkalmas a gyermekek születésétől 5 éves koráig történő használatra.
Ez egy vizsgáztató által kezelt eszköz, amely játékok, játékok, képek és egyéb tárgyak segítségével információkat szerez a gyermek nyelvéről, finom és durva motoros készségeiről, valamint általános korai tanulási képességeiről.
A nyers pontszámokat a rendszer egy életkor szerint normált standard pontszámmá konvertálja (normatív átlag = 100, SD = 15) a teljes korai tanulási összetettben.
Ezt a mértéket minden időpontban megadták.
A magasabb pontszámok a jobb működést jelzik, a 85-115 közötti pontszámok az átlagos tartományban vannak.
|
Kiindulási állapot (a vizsgálatba való belépéskor) és 6 hónapos, 1 éves, 2 éves, 3 éves és 5 éves korban
|
|
Változás a releváns napi életmódban
Időkeret: Kiindulási állapot (a tanulmányba lépéskor), 6 hónap, 1 év, 2 év, 3 év és 5 év
|
Az Adaptive Behavior kompozitot a Vineland Scales of Adaptive Behavior (VABS) segítségével mérték, amely egy vizsgáztató által készített félig strukturált interjú, amely a születéstől a felnőttkorig értékeli az adaptív működést.
A motoros készségeket, a kommunikációt, a szocializációt és a mindennapi életvitelhez kapcsolódó készségeket tartalmazó alskálák egy általános adaptív viselkedési összetételben egyesülnek, amely egy életkor által meghatározott standard pontszám (normatív átlag = 100, SD = 15).
Ezt a mértéket minden időpontban megadták.
A magasabb pontszámok a jobb működést jelzik, a 85-115 közötti pontszámok az átlagos tartományban vannak.
|
Kiindulási állapot (a tanulmányba lépéskor), 6 hónap, 1 év, 2 év, 3 év és 5 év
|
|
Változás a szociális-érzelmi tényezők szülői jelentésében
Időkeret: Kiindulási állapot (a tanulmányba lépéskor), 6 hónap, 1 év, 2 év, 3 év és 5 év
|
Ezt az eredményt az Ages and Stages Questionnaire segítségével mérték, amely a gyermek szociális-érzelmi működésének szülő által kitöltött mérőszáma.
A nyers pontszámokat kiszámítják és összehasonlítják a küszöbértékekkel életkor szerint (6 hónap = 45; 1 év = 48; 2 év = 50; 3 év = 59; 5 év = 70).
A magasabb pontszámok több problémát jeleznek, és a határérték feletti pontszámok jelentős aggályokat jeleznek, amelyek további nyomon követést igényelnek.
A lehetséges pontszámok 0-tól 200+-ig terjednek, a beadott tételek számától függően, ami a gyermek életkorától függően változik (19-33 tétel).
Ennek az eszköznek az elsődleges használata azonban átvilágítás.
Így a pontszámokat jellemzően az azonosított határértékekhez viszonyítva értelmezik, és a küszöb feletti pontszámot elérő gyermekeket további értékelésre utalják.
Ezt a mértéket minden időpontban megadták.
|
Kiindulási állapot (a tanulmányba lépéskor), 6 hónap, 1 év, 2 év, 3 év és 5 év
|
|
A szülői stressz-index (PSI) változása
Időkeret: Kiindulási állapot (a tanulmányba lépéskor), 6 hónap, 1 év, 2 év, 3 év és 5 év
|
A PSI a szülői stressz általánosan használt mértéke.
A PSI 101 kérdésben határolja a stresszt a gyermek jellemzőinek (pl. alkalmazkodóképesség, igényesség, hangulat; gyermeki tartomány) és a stressz, mint a szülői jellemzők függvénye (pl. depresszió, kompetencia érzése, társadalmi elszigeteltség; szülői terület) között. , valamint egy általános stresszpontszám (Total Stress).
A nyers pontszámokat kiszámítják (normatív átlagok: Child Doman = 98,4;
Szülődomain = 122,7;
Teljes stresszpont = 221,1).
Ezt a mértéket minden időpontban megadták.
A pontszámok 131-320 a teljes stresszre, 69-188 a szülői tartományra és 50-145 a gyermektartományra, a magasabb pontszámok nagyobb stresszt jeleznek (Összesen: >260; Szülő: >153, Gyermek: >122).
|
Kiindulási állapot (a tanulmányba lépéskor), 6 hónap, 1 év, 2 év, 3 év és 5 év
|
|
Iskolai felkészültség értékelése
Időkeret: A betegeket 5 éves korukban értékelték
|
Az iskolai felkészültség felmérésére a Bracken Alapfogalmak Skáláját használták.
Ez egy vizsgáztató által kezelt intézkedés, amely felméri az akadémiai képességeket, beleértve a betű- és számfelismerést, a formákat, színeket, valamint a méretek és összehasonlítások megértését.
A nyers pontszámokat a rendszer életkor szerint skálázott pontszámokká alakítja át (normatív átlag = 10, SD = 3) az iskolai készenléti összetettben.
A magasabb pontszámok erősebb pre-akadémiai készségeket jeleznek, a 7-től 13-ig terjedő pontszámok az átlagos tartományon belül.
|
A betegeket 5 éves korukban értékelték
|
|
Pinealis ciszták kialakulásában résztvevők száma
Időkeret: A diagnózis felállításakor az utolsó betegfelvétel után 6 évig
|
Áttekintették a kétoldali betegek MRI-jelentéseit, és kivonták az adatokat a tobozmirigy mérésére és a tobozmirigy cisztákkal kapcsolatos információkra vonatkozóan.
Itt jelentjük azoknak a résztvevőknek a számát, akiknél megváltozott az elsődleges látókéreg funkciója a diagnózistól az utolsó betegfelvétel után 6 évig.
|
A diagnózis felállításakor az utolsó betegfelvétel után 6 évig
|
|
A tobozmirigy méretében megváltozott résztvevők száma
Időkeret: A diagnózistól az utolsó betegfelvételt követő 6 évig
|
Áttekintették a kétoldali betegek MRI-jelentéseit, és kivonták az adatokat a tobozmirigy mérésére és a tobozmirigy cisztákkal kapcsolatos információkra vonatkozóan.
A tobozmirigy méretében megváltozott résztvevők számát itt közöljük.
|
A diagnózistól az utolsó betegfelvételt követő 6 évig
|
|
Változás a torzító termék otoakusztikus emissziójában (DPOAE)
Időkeret: A diagnózistól a terápia befejezését követő 5 évig
|
Ahhoz, hogy a DP_amplitúdó érvényesnek minősüljön, a DP_SNR-nek (a jel-zaj viszony torzítási szorzata) minden egyes frekvenciára (1000-8000 Hz) és minden fülre (bal és jobb) = 6 dB kell.
Ki kell zárni minden olyan fület, amelynek amplitúdója érvénytelen az alapvonalon minden frekvenciánál.
A DPOAE amplitúdószinteket a jobb és a bal fülben átlagoltuk az egyes frekvenciákon azoknál a betegeknél, akik mindkét fülben érvényes DPOAE amplitúdót mutattak, ami az átlagos DPOAE szintet eredményezte.
Ezt követően az alapvonal és a legutóbbi (a fülek között összeesett) értékelés összehasonlítását végezték el minden egyes frekvencia esetében, hogy értékeljék, van-e jelentős csökkenés a DPOAE amplitúdójában a két időpont között.
|
A diagnózistól a terápia befejezését követő 5 évig
|
|
Átlagos elsődleges vizuális kérgi funkció: Klaszterméret
Időkeret: A diagnózis felállításakor az utolsó betegfelvétel után 6 évig
|
Funkcionális mágneses rezonancia képalkotást (fMRI) alkalmaztak az elsődleges vizuális kéreg (V1) vizuális stimulációra adott válaszának vizsgálatára 105, intraokuláris retinoblasztóma miatt kezelt gyermeknél. A primer vizuális kéreg aktivitását minden alanynál a vér oxigenizációs szinttől függő (BOLD) jelének segítségével értékeltük. A BOLD jelet általános lineáris modellel elemeztük Statistical Parametric Mapping szoftverrel (SPM, Wellcome Institute of Neuology, London). A Voxel térfogat/csúcs BOLD válasz a kéreg aktiválódási térfogatának mérése. Jelenleg nincs ismert összefüggés a vizuális eredménnyel. |
A diagnózis felállításakor az utolsó betegfelvétel után 6 évig
|
|
Átlagos elsődleges vizuális kérgi függvény: Maximális T-érték
Időkeret: A diagnózis felállításakor az utolsó betegfelvétel után 6 évig
|
Funkcionális mágneses rezonancia képalkotást (fMRI) alkalmaztak az elsődleges vizuális kéreg (V1) vizuális stimulációra adott válaszának vizsgálatára 105, intraokuláris retinoblasztóma miatt kezelt gyermeknél. A primer vizuális kéreg aktivitását minden alanynál a vér oxigenizációs szinttől függő (BOLD) jelének segítségével értékeltük. A BOLD jelet általános lineáris modellel elemeztük Statistical Parametric Mapping szoftverrel (SPM, Wellcome Institute of Neurology, London). Az aktivált fürt maximális t-statisztikája (negatív BOLD) rendelkezésre áll. A Voxel térfogat/csúcs BOLD válasz a kéreg aktiválódási térfogatának mérése. Jelenleg nincs ismert összefüggés a vizuális eredménnyel. |
A diagnózis felállításakor az utolsó betegfelvétel után 6 évig
|
Együttműködők és nyomozók
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Ibrahim Qaddoumi, M.D., St. Jude Children's Research Hospital
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Neoplazmák
- Neoplazmák webhelyenként
- Neoplazmák, mirigyes és epiteliális
- Szembetegségek
- Retina betegségek
- Neoplazmák, neuroepiteliális
- Neuroektodermális daganatok
- Neoplazmák, csírasejt és embrionális
- Neoplazmák, idegszövet
- Szembetegségek, örökletes
- Szem neoplazmák
- Retinoblasztóma
- Retina neoplazmák
- A gyógyszerek élettani hatásai
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Enzim gátlók
- Reumaellenes szerek
- Antineoplasztikus szerek
- Immunszuppresszív szerek
- Immunológiai tényezők
- Tubulin modulátorok
- Antimitotikus szerek
- Mitózis modulátorok
- Daganatellenes szerek, alkilező
- Alkilező szerek
- Mieloablatív agonisták
- Daganatellenes szerek, fitogén
- Topoizomeráz II inhibitorok
- Topoizomeráz gátlók
- Antibiotikumok, daganatellenes szerek
- Topoizomeráz I gátlók
- Ciklofoszfamid
- Carboplatin
- Etoposide
- Etopozid-foszfát
- Doxorubicin
- Vincristine
- Topotekán
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- RET5
- P01CA023099 (Az Egyesült Államok NIH támogatása/szerződése)
- NCI-2011-01186 (Registry Identifier: NCI Clinical Trial Registration Program)
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .