A nyálkahártya gyógyulásának előrejelzői gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegeknél, akiket anti-TNF-fel kezeltek

A Crohn-betegség és a colitis ulcerosa (UC) a gyomor-bél traktus krónikus idiopátiás gyulladásos állapotai, amelyek jelentősen csökkentik az életminőséget. Az 1990-es évek végéig a gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek standard terápiáival kapcsolatos hosszú távú tapasztalatok különböző korlátokat mutattak. A kortikoszteroidok rövid távú hatékonysága jó, de nem alkalmasak a remisszió fenntartására, míg az immunmodulátorokkal végzett kezelés jelentős mellékhatások kockázatával jár. A tumor nekrózis faktor a (TNFa) terápia elleni monoklonális antitest bevezetése új kezelési lehetőségeket kínált eredetileg Crohn-betegségben, illetve újabban colitis ulcerosában is. Számos klinikus a klinikai vizsgálatok eredményei alapján ma már az intenzív terápia (immunszuppresszánsok és/vagy biológiai szerek) korai alkalmazását szorgalmazza, hogy az első fellángolástól kezdve fenntartsák a jó életminőséget és megelőzzék a betegség visszafordíthatatlan következményeit.

Mindeközben a szövetek gyógyulásának értékelése kiemelt fontosságúvá vált a gyulladásos bélbetegséggel kezelt betegeknél. Az egyszerű klinikai értékelés nem tükrözi a valós aktivitást és gyulladást a szövetek szintjén. Ezenkívül a tartós szöveti gyulladás által generált kumulatív szövetkárosodás visszafordíthatatlan anatómiai és funkcionális következményekkel jár. Ezért a gyulladásos bélbetegségben a kezelés természetes történetének és hatásának értékeléséhez rendelkezésre kell állnia a szöveti gyógyulás szabványosított értékelésének. Kimutatták, hogy az endoszkópos és szövettani gyógyulás csökkenti a betegség kiújulásának kockázatát a kórházi kezelés és a műtétek számának csökkenése mellett. Ezenkívül a költséges és erősen immunszuppresszív TNF-a antagonistákkal kezelt betegeknél elengedhetetlen az objektív kezelési válasz elérése. Következésképpen a gyulladásos bélbetegségek kezelésében az endoszkópos gyógyítást kell elsődleges megközelítésnek tekinteni.

Noha több klinikai vizsgálat is azonosított a diagnóziskor olyan tényezőket, amelyek előre jelezték a betegség későbbi rokkantsági lefolyását, így azonosították azokat a betegeket, akiknek leginkább előnyös lenne a korai agresszív anti-TNF-terápia, a nyálkahártya gyógyulását előrejelző tényezőket még nem azonosították.

Az endoszkópiát (ileokolonoszkópiát) a kiinduláskor (pl. az anti-TNF beadása előtt) a vizsgálatban részt vevő összes beteg esetében. Az anti-TNF terápia eredményét két követõ endoszkópiával értékelik, a terápia megkezdése után 3 és 12 hónappal. Ezzel egyidejűleg a betegség aktivitását is dokumentálni kell.

A Crohn-betegségben szenvedő betegek esetében az egyszerűsített endoszkópos súlyossági indexet rögzítik (SES-CD), 1. táblázat. A jelenlegi irányelvek szerint a nyálkahártya gyógyulását 5 pontnál alacsonyabb SES-CD-ként határozzák meg. Minden CD-beteg esetében a CD-aktivitási indexet (CDAI) is meghatározzák.

A fekélyes vastagbélgyulladás esetén a Mayo endoszkópos részpontszámot rögzítik (0: normál nyálkahártya, 1: elhalványult érmintázat, enyhe törékenység, 2: érmintázat elvesztése, eróziók, töredezettség, 3: spontán vérzésből eredő fekélyek). A Food and Drug Administration legutóbbi ajánlása szerint a nyálkahártya gyógyulását 0-s Mayo-pontszámként határozzák meg. A betegség aktivitását a klinikai aktivitási index (Lichtiger-féle CAI) szerint osztályozzák, a lehető legmagasabb, 21-es pontszámmal. Minden fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő beteg esetében a betegség kiterjedésének montreali osztályozását is értékelni fogják.

A vér hemoglobinjára, a hematokritra, a fehérvérsejtekre, a plazma- vagy szérumalbuminra és a C-reaktív fehérjére (CRP) vonatkozó laboratóriumi adatokat a kiinduláskor minden betegnél gyűjtik. Rögzítésre kerül az egyidejű gyógyszerhasználat, különös tekintettel a kortikoszteroidok és egyéb immunszuppresszánsok adagolási adataira.

Az infliximabot 5 mg/ttkg dózisban adják be a 0., 2. és 6. héten, majd ezt követően 2 havonta az 1 éves követési időszakban. Az adalimumabot a 0. héten 160 mg-os, a 2. héten 80 mg-os, a 4. héten 40 mg-os, ezt követően pedig minden második héten 40 mg-os adagban kell beadni.

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja, hogy meghatározza a kiinduláskor a nyálkahártya gyógyulásának előrejelzőit olyan fekélyes vastagbélgyulladásban vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik infliximabot vagy adalimumabot kapnak a betegségük leküzdésére. Emiatt a követési időszak (12 hónap) végén a következő változókat teszteljük egyváltozós elemzéssel:

A beteg jellemzői a kiinduláskor

• kor
• neme
• életkor a betegség kezdetén
• a betegség időtartama
• egyidejű kortikoszteroid-használat az anti_TNF-terápia kezdetén
• immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazása az anti-TNF-terápia kezdetén
• Vér hemoglobin
• Hematokrit
• fehérvérsejtek
• Szérum albumin
• C-reaktív protein
• A széklet kalprotektin szintje
• CDAI a kiinduláskor CD-betegeknél
• Lichtiger pontszám a kiinduláskor UC betegeknél
• Korábbi nagy hasi műtét
• Dohányfogyasztás
• Anti-TNF terápia indikációja CD-s betegeknél (luminalis CD, luminalis és fistulizáló CD, luminális CD extraintestinalis megnyilvánulásokkal)
• A betegség helye CD-betegeknél (ileitis, colitis, ileocolitis)
• A betegség helye UC-s betegeknél (montreali osztályozás)
• Előző vakbélműtét

Emellett bélrendszeri és szisztémás szinten is keresni fognak olyan immunológiai markereket, amelyek prediktív értékűek a nyálkahártya gyógyulására 1 éves korban. A nyomozók ezeket a markereket mind a kiinduláskor, mind a 12. héten tesztelni fogják. Ily módon a kutatók megpróbálják azonosítani a nyálkahártya gyógyulásának kezelés előtti előrejelzőit, de a TNF-ellenes szerekre adott válasz korai előrejelzőit is.

A nyálkahártya markerek meghatározásához az endoszkópiás vizsgálat során a kutatók 2 biopsziás mintát vesznek RNS-ből később. Ezeket a mintákat -80 C-on tárolják, és különböző immunológiai markerek, elsősorban citokinek és receptoraik, adhéziós molekulák és egyéb gyulladásos fehérjék kvantitatív hírvivő ribonukleinsav (mRNS) expressziójára használják valós idejű polimeráz láncreakcióval (RT-PCR). ). A harmadik biopsziás mintát formalinba merítik, és immunhisztokémiai módszerrel fehérjeexpressziós vizsgálatokhoz tartják fenn. A biopsziát mind a nyíltan gyulladt és normálisnak tűnő nyálkahártyáról, mind pedig különböző helyekről gyűjtik, ha lehetséges.

A szisztémás markerek meghatározásához a betegektől vért vesznek, a szérumot elkülönítik és -26 C-on tárolják. Ezeket a mintákat az oldható gyulladásos markerek mérésére fogják használni, amelyek prediktív értéket mutathatnak a nyálkahártya gyógyulása szempontjából. A gyulladásos markerek multiplex vizsgálatokkal vagy egyedi ELISA-vizsgálatokkal mérhetők.