Czynniki prognostyczne gojenia błony śluzowej u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD) leczonych lekami anty-TNF

Choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) są przewlekłymi idiopatycznymi stanami zapalnymi przewodu pokarmowego, które powodują znaczne obniżenie jakości życia. Długoletnie doświadczenie ze standardowymi terapiami pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit do późnych lat 90. wykazało różnorodne ograniczenia. Kortykosteroidy mają dobrą krótkoterminową skuteczność, ale nie nadają się do utrzymania remisji, podczas gdy leczenie immunomodulatorami wiąże się z istotnym ryzykiem działań niepożądanych. Wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych do terapii czynnikiem martwicy nowotworu a (TNFα) stworzyło nowe możliwości leczenia pierwotnie u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, a ostatnio również u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Kilku klinicystów, opierając się na wynikach badań klinicznych, opowiada się obecnie za wczesną intensywną terapią (leki immunosupresyjne i/lub leki biologiczne) w celu utrzymania dobrej jakości życia od pierwszego zaostrzenia i zapobieżenia wszelkim nieodwracalnym konsekwencjom choroby.

Tymczasem ocena gojenia tkanek nabrała ogromnego znaczenia u pacjentów leczonych z powodu nieswoistego zapalenia jelit. Prosta ocena kliniczna nie odzwierciedla rzeczywistej aktywności i stanu zapalnego na poziomie tkankowym. Co więcej, skumulowane uszkodzenie tkanki spowodowane utrzymującym się zapaleniem tkanek prowadzi do nieodwracalnych konsekwencji anatomicznych i czynnościowych. Dlatego też, aby ocenić zarówno przebieg naturalny, jak i wpływ leczenia w nieswoistym zapaleniu jelit, musi być dostępna standardowa ocena gojenia się tkanek. Wykazano, że gojenie endoskopowe i histologiczne wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem nawrotu choroby, oprócz zmniejszenia liczby hospitalizacji i operacji. Ponadto u pacjentów leczonych kosztownymi i silnie immunosupresyjnymi antagonistami TNF-α istotne jest osiągnięcie obiektywnej odpowiedzi na leczenie. W związku z tym leczenie endoskopowe powinno być traktowane jako podstawowe podejście w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit.

Chociaż w kilku badaniach klinicznych w momencie rozpoznania zidentyfikowano czynniki przewidujące późniejszy prowadzący do niepełnosprawności przebieg choroby, a zatem identyfikując pacjentów, którzy odnieśli największą korzyść z wczesnej agresywnej terapii anty-TNF, czynniki przewidujące gojenie błony śluzowej nie zostały jeszcze zidentyfikowane.

Endoskopia (ileokolonoskopia) zostanie przeprowadzona na początku badania (tj. przed podaniem anty-TNF) u wszystkich pacjentów włączonych do badania. Wynik terapii anty-TNF zostanie oceniony przez dwie kontrolne endoskopie, po 3 miesiącach i po 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii. W tym samym czasie dokumentowana będzie również aktywność choroby.

W przypadku pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna zostanie zarejestrowany uproszczony endoskopowy wskaźnik ciężkości (SES-CD), tabela 1. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi gojenie błony śluzowej będzie definiowane jako SES-CD poniżej 5 punktów. Dla wszystkich pacjentów z CD zostanie również określony wskaźnik aktywności CD (CDAI).

W przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zapisywana będzie endoskopowa ocena Mayo (0: prawidłowa błona śluzowa, 1: wyblakły układ naczyniowy, niewielka kruchość, 2: utrata układu naczyniowego, nadżerki, kruchość, 3: owrzodzenia w wyniku samoistnego krwawienia). Zgodnie z ostatnimi zaleceniami Agencji ds. Żywności i Leków gojenie błony śluzowej zostanie zdefiniowane jako wynik 0 w skali Mayo. Aktywność choroby zostanie oceniona zgodnie z indeksem aktywności klinicznej (CAI Lichtigera), z najwyższym możliwym wynikiem 21. W przypadku wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego zostanie również oceniona klasyfikacja montrealska stopnia zaawansowania choroby.

Dane laboratoryjne dotyczące hemoglobiny we krwi, hematokrytu, krwinek białych, albuminy osocza lub surowicy oraz białka C-reaktywnego (CRP) będą gromadzone dla wszystkich pacjentów na początku badania. Rejestrowane będzie jednoczesne stosowanie leków, w szczególności dane dotyczące dawkowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych.

Infliksymab będzie podawany w dawce 5 mg/kg masy ciała w 0, 2 i 6 tygodniu, a następnie co 2 miesiące przez 1 rok obserwacji. Adalimumab będzie podawany w dawce 160 mg w tygodniu 0, 80 mg w tygodniu 2, 40 mg w tygodniu 4, a następnie 40 mg co drugi tydzień.

Głównym celem tego badania jest identyfikacja wyjściowych predyktorów gojenia błony śluzowej u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymają infliksymab lub adalimumab w celu kontroli choroby. Z tego powodu pod koniec okresu obserwacji (12 miesięcy) następujące zmienne zostaną przetestowane za pomocą analizy jednoczynnikowej:

Charakterystyka pacjenta na początku badania

• wiek
• płeć
• wiek wystąpienia choroby
• czas trwania choroby
• jednoczesne stosowanie kortykosteroidów na początku leczenia anty-TNF
• jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych na początku leczenia anty-TNF
• Hemoglobina krwi
• Hematokryt
• białe krwinki
• Albumina surowicy
• Białko C-reaktywne
• Poziom kalprotektyny w kale
• CDAI na początku badania u pacjentów z CD
• Punktacja Lichtigera na początku badania dla pacjentów z UC
• Przebyta poważna operacja jamy brzusznej
• Używanie tytoniu
• Wskazania do terapii anty-TNF u chorych na ChLC (CD luminalna, CD luminalna i przetokowa, CD luminalna z objawami pozajelitowymi)
• Lokalizacja choroby u pacjentów z CD (zapalenie jelita krętego, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita krętego)
• Lokalizacja choroby u pacjentów z WZJG (klasyfikacja Montrealska)
• Wcześniejsza appendektomia

Ponadto poszukiwane będą markery immunologiczne o wartości predykcyjnej dla gojenia błony śluzowej po 1 roku zarówno na poziomie jelitowym, jak i ogólnoustrojowym. Badacze przetestują te markery zarówno na początku badania, jak i w 12. tygodniu. W ten sposób badacze spróbują zidentyfikować predyktory gojenia błony śluzowej przed leczeniem, ale także wczesne predyktory odpowiedzi na środki anty-TNF.

W celu oznaczenia markerów błony śluzowej, podczas endoskopii badacze pobiorą 2 próbki biopsyjne w RNA-później. Próbki te będą przechowywane w temperaturze -80 C i wykorzystane do ilościowej ekspresji informacyjnego kwasu rybonukleinowego (mRNA) różnych markerów immunologicznych, głównie cytokin i ich receptorów, cząsteczek adhezyjnych i innych białek zapalnych w reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (RT-PCR ). Trzecia próbka biopsyjna zostanie zanurzona w formalinie i utrzymana do badań ekspresji białek metodą immunohistochemiczną. Biopsje będą pobierane zarówno z jawnie zmienionej zapalnie i normalnie wyglądającej błony śluzowej, jak iz różnych miejsc, jeśli to możliwe.

W celu oznaczenia markerów ogólnoustrojowych od pacjentów zostanie pobrana krew, oddzielona surowica i przechowywana w temperaturze -26°C. Próbki te zostaną użyte do pomiaru rozpuszczalnych markerów zapalnych, które mogą wykazać wartość predykcyjną dla osiągnięcia gojenia błony śluzowej. Markery stanu zapalnego można mierzyć za pomocą testów Multiplex lub za pomocą poszczególnych testów ELISA.