Randomizált, nyílt vizsgálat a Sofosbuvir Tablet Plus Ribavirin tabletta (A rész) biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére a Sofosbuvirt, Ribavirint és a természetes antihemolitikumot (B) tartalmazó EHCV egyszeri dózisával (2 tabletta) szemben Chronnal egyiptomi felnőtteknél 4-es genotípusú HCV fertőzés

Befogadási kritériumok

Bevételi kritériumok az A. részhez

Az alanyoknak meg kell felelniük az összes alábbi felvételi kritériumnak ahhoz, hogy részt vehessenek ebben a vizsgálatban.

1. Hajlandó és képes írásos, tájékozott beleegyezést adni.
2. Férfi vagy nő, életkor ≥ 18 év.
3. HCV RNS ≥ 104 NE/mL a szűréskor.

4. Megerősített krónikus HCV-fertőzés az alábbiak szerint dokumentálva:

   a. pozitív anti-HCV antitest teszt vagy pozitív HCV RNS vagy pozitív HCV genotipizálási teszt legalább 6 hónappal az alaphelyzet/1. napi vizit előtt, vagy

5. HCV 4-es genotípus a szűréskor a Központi Laboratórium által meghatározottak szerint. Bármilyen nem végleges eredmény kizárja az alanyt a tanulmányban való részvételből.

6. Az alany orvosi feljegyzéseinek elegendőnek kell lenniük ahhoz, hogy a korábbi kezelési előzményeket a következők valamelyikeként minősítsék:

   i) IFN-intoleráns: az alany dokumentált IFN-intoleranciát mutatott a korábbi, legfeljebb 12 hétig tartó IFN-terápia során ii) Nem reagált: az alany a kezelés során nem ért el kimutathatatlan HCV RNS-szintet iii) Relapszus/áttörés: az alany nem mutatható ki HCV RNS-szintet a kezelés alatt vagy a kezelést követő 4 héten belül, és később kimutatható HCV RNS-t mutatott

   A cirrhosis hiányát az alábbiak bármelyikeként határozzák meg:

   • Májbiopszia a cirrhosis hiányát mutató szűrés után 2 éven belül
   • Fibroscan ≤ 12,5 kPa eredménnyel az alapvonal/1. nap 6 hónapon belül
   • A szűrés során elvégzett FibroTest pontszám ≤ 0,48 ÉS APRI ≤ 1 Ha a fenti kritériumok alapján nincs végleges diagnózis a cirrhosis jelenlétéről vagy hiányáról, májbiopszia szükséges. A májbiopszia eredményei felülírják a Fibroscan vagy Fibro Test eredményeit.
7. Testtömegindex (BMI) ≥ 18 kg/m2.
8. EKG szűrés klinikailag jelentős eltérések nélkül.

9. Az alanyoknak a következő laboratóriumi paraméterekkel kell rendelkezniük a szűréskor:

   • ALT ≤ a normálérték felső határának (ULN) 10-szerese
   • AST ≤ 10 x ULN
   • Hemoglobin ≥ 12 g/dl férfiaknál, ≥ 11 g/dl nőknél
   • Vérlemezkék > 50 000 sejt/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany ismert hemofíliában szenved, vagy stabil az INR-t befolyásoló antikoaguláns kezelés alatt
   • Albumin ≥ 3 g/dl
   • Direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • HbA1c ≤ 10%
   • Kreatinin-clearance (CLcr) ≥ 60 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlettel számítva
10. Az alany a szűrővizsgálatot követő 30 napon belül semmilyen vizsgálati gyógyszerrel vagy eszközzel nem részesült kezelésben.

11. Egy női alany akkor vehet részt a vizsgálatban, ha bebizonyosodik, hogy:

    1. Nem terhes vagy szoptat
    2. Nem fogamzóképes nők (azaz olyan nők, akiknél méheltávolítás történt, mindkét petefészket eltávolították, vagy orvosilag dokumentált petefészek-elégtelenség, vagy 50 év feletti posztmenopauzás nők, akiknél a korábban fellépő menstruáció [12 hónapig] leállt), vagy

    3. Fogamzóképes korú nők (azaz olyan nők, akiknél nem végeztek méheltávolítást, mindkét petefészket eltávolították, vagy nem orvosilag dokumentált petefészek-elégtelenség). Az 50 évesnél fiatalabb, amenorrhoeában szenvedő nők fogamzóképes korúnak minősülnek. Ezeknek a nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük a kiindulási/1. napi vizit alkalmával a randomizálás előtt. A kiindulási állapot/1. nap előtt 3 héttel az RBV utolsó adagját követő 6 hónapig az alábbiak egyikét is el kell fogadniuk:

       • Teljes absztinencia a közösüléstől. A közösüléstől való időszakos tartózkodás (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) nem megengedett.

    Vagy

    • Az alábbiakban felsorolt ​​fogamzásgátlási módszerek közül 1 következetes és helyes használata olyan férfi partner mellett, aki helyesen használ óvszert a szűrés időpontjától az utolsó RBV adag beadását követő 6 hónapig. A fogamzóképes korú nők a vizsgálat során nem hagyatkozhatnak hormontartalmú fogamzásgátlókra, mint a fogamzásgátlásra. Azok a női alanyok, akik a szűrés előtt hormontartalmú fogamzásgátlót használnak, folytathatják fogamzásgátlásukat a vizsgálatban meghatározott fogamzásgátlási módszerek mellett.
    • Méhen belüli eszköz (IUD), amelynek meghibásodási aránya < 1% évente
    • Női barrier módszer: méhnyak sapka vagy rekeszizom spermicid szerrel
    • Tubus sterilizálás
    • Vasectomia férfi partnernél

12. A vizsgálatban részt vevő férfiaknak el kell fogadniuk az óvszer következetes és helyes használatát, míg női partnerük beleegyezik abba, hogy a fent felsorolt ​​nem hormonális fogamzásgátlási módszerek egyikét vagy az alább felsorolt ​​hormontartalmú fogamzásgátlót használja a szűrés időpontjától 7-ig. hónappal az utolsó RBV-adagjuk után:

    • Levonorgestrel implantátumok
    • Injekciós progeszteron
    • Orális fogamzásgátlók (kombinált vagy csak progeszteron)
    • Fogamzásgátló hüvelygyűrű
    • Transzdermális fogamzásgátló tapasz
13. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy az utolsó RBV adag után legalább 7 hónapig tartózkodjanak a spermaadástól.
14. Az alanynak általában jó egészségi állapotúnak kell lennie a vizsgáló által meghatározottak szerint.
15. Az alanynak képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen a vizsgálati gyógyszer beadására vonatkozó adagolási utasításoknak, és képesnek kell lennie arra, hogy teljesítse az értékelések vizsgálati ütemtervét.

Bevételi kritériumok a B. részhez

Az alanyoknak meg kell felelniük az összes alábbi felvételi kritériumnak ahhoz, hogy részt vehessenek ebben a vizsgálatban.

1. Hajlandó és képes írásos, tájékozott beleegyezést adni.
2. Férfi vagy nő, életkor ≥ 18 év.
3. HCV 4-es genotípus a szűréskor a Központi Laboratórium által meghatározottak szerint. Bármilyen nem végleges eredmény kizárja az alanyt a tanulmányban való részvételből. A tanulmányban való korábbi részvételből származó korábbi eredmények adott esetben elfogadhatók.
4. Csak az 1. kohorsz: HCV RNS ≥ 104 NE/mL a szűréskor.
5. Krónikus HCV-fertőzés (≥ 6 hónap), amelyet a kórtörténet dokumentál.
6. Csak az 1. kohorsz: HCV-kezelés naiv, úgy definiálva, hogy nincs előzetes expozíció semmilyen IFN-nek, RBV-nek vagy más jóváhagyott vagy kísérleti HCV-specifikus, közvetlen hatású vírusellenes szernek

7. BMI ≥ 18 kg/m2

   A cirrhosis hiányát az alábbiak bármelyikeként határozzák meg:

   1. Májbiopszia a cirrhosis hiányát mutató szűrés után 2 éven belül
   2. A szűrés során végrehajtott Fibroscan ≤ 12,5 kPa eredménnyel a kiindulási állapottól számított 6 hónapon belül/1. nap C-Fibro teszt pontszáma ≤ 0,48 és APRI ≤ 1

   A cirrhosis jelenlétének vagy hiányának a fenti kritériumok alapján történő végleges diagnózisának hiányában májbiopszia szükséges. A májbiopszia eredményei felülírják a Fibroscan vagy Fibro Test eredményeit.

8. EKG szűrés klinikailag jelentős eltérések nélkül.

9. Az alanyoknak a következő laboratóriumi paraméterekkel kell rendelkezniük a szűréskor:

   • ALT ≤ a normálérték felső határának (ULN) 10-szerese
   • AST ≤ 10 x ULN
   • Hemoglobin ≥ 12 g/dl férfiaknál, ≥ 11 g/dl nőknél
   • Vérlemezkék > 50 000 sejt/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany ismert hemofíliában szenved, vagy stabil az INR-t befolyásoló antikoaguláns kezelés alatt
   • Albumin ≥ 3 g/dl
   • Direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • HbA1c ≤ 10%
   • Kreatinin-clearance (CLcr) ≥ 60 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlettel számítva

   Azokat az alanyokat, akik ebben a vizsgálatban korábban kezelésben részesültek, és jelenleg nem teljesítik a fenti követelmények mindegyikét, a vizsgáló kérésére és az orvosi megfigyelő vagy a vizsgálati igazgató jóváhagyásával felvehetők a B. rész 2. kohorszába.

10. Az alany a kiindulási állapot/1. napi látogatást követő 28 napon belül semmilyen vizsgálati gyógyszerrel vagy eszközzel nem kezelt.

11. Egy női alany akkor vehet részt a vizsgálatban, ha bebizonyosodik, hogy:

    D Nem terhes vagy nem szoptat e Nem fogamzóképes nők (azaz olyan nők, akiknél méheltávolítás, mindkét petefészek eltávolítása vagy orvosilag dokumentált petefészek-elégtelenség esett át, vagy 50 év feletti posztmenopauzás nők, akiknél korábban [12 hónapig] megszűnt a menstruáció ), vagy

    F Fogamzóképes korú nők (azaz olyan nők, akiknél nem végeztek méheltávolítást, mindkét petefészket eltávolították, vagy nem orvosilag dokumentált petefészek-elégtelenség). Az 50 évesnél fiatalabb, amenorrhoeában szenvedő nők fogamzóképes korúnak minősülnek. Ezeknek a nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük a kiindulási/1. napi vizit alkalmával a randomizálás előtt. A kiindulási állapot/1. nap előtt 3 héttel az LDV/SOF utolsó adagját követő 30. napig vagy az RBV utolsó adagját követő 6 hónapig az alábbiak egyikét is el kell fogadniuk:

    • Teljes absztinencia a közösüléstől. A közösüléstől való időszakos tartózkodás (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) nem megengedett.

    Vagy

    • Az alábbiakban felsorolt ​​fogamzásgátlási módszerek közül 1 következetes és helyes alkalmazása olyan férfi partner mellett, aki helyesen használ óvszert a szűrés időpontjától az utolsó LDV/SOF adag beadása után 30 napig vagy 6 hónappal az utolsó adag RBV.
    • Méhen belüli eszköz (IUD), amelynek meghibásodási aránya < 1% évente
    • Női barrier módszer: méhnyak sapka vagy rekeszizom spermicid szerrel
    • Tubus sterilizálás
    • Vasectomia férfi partnernél
    • Levonorgestrel implantátumok
    • Injekciós progeszteron
    • Orális fogamzásgátlók (kombinált vagy csak progeszteron)
    • Fogamzásgátló hüvelygyűrű
    • Transzdermális fogamzásgátló tapasz
12. Minden férfi vizsgálatban részt vevőnek bele kell egyeznie abba, hogy következetesen és helyesen használja az óvszert az alapvonaltól egészen az utolsó LDV/SOF adag beadása után 90 napig vagy az utolsó RBV adag után 7 hónapig. Ha női partnerük fogamzóképes korú (a fent meghatározottak szerint), a fent felsorolt ​​fogamzásgátlási módszerek egyikét kell alkalmaznia a szűrés időpontjától az utolsó LDV/SOF adag beadása után 90 napig, vagy az utolsó adag beadását követő 7 hónapig. RBV.
13. A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy az utolsó RBV-dózis beadása után legalább 7 hónapig, illetve az utolsó LDV/SOF-adagjuk után 90 napig tartózkodjanak a spermium adományozásától.
14. Az alanynak általában jó egészségi állapotúnak kell lennie a vizsgáló által meghatározottak szerint.
15. Az alanynak képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen a vizsgálati gyógyszer beadására vonatkozó adagolási utasításoknak, és képesnek kell lennie arra, hogy teljesítse az értékelések vizsgálati ütemtervét.

Kizárási kritériumok

Kizárási kritériumok az A részhez

Azok az alanyok, akik megfelelnek az alábbi kizárási kritériumok bármelyikének, nem vehetők részt ebben a vizsgálatban.

1. csak korábban nem kezelt alanyok esetében: IFN, RBV vagy más jóváhagyott vagy kísérleti, HCV-t megcélzó, közvetlen hatású vírusellenes előzetes expozíció.
2. már kezelt alanyok esetében: NS5a inhibitorral, NS5b nukleotid gátlóval vagy NS5b nem nukleotid gátlóval, amely a HCV-t célozza
3. Terhes vagy szoptató nő vagy férfi terhes nő partnerrel.
4. Nem HCV etiológiájú krónikus májbetegség (pl. hemochromatosis, Wilson-kór, α1 antitripszin hiány, cholangitis).
5. Hepatitis B vírus (HBV) vagy humán immunhiány vírus (HIV) által okozott fertőzés.
6. Az RBV-terápia ellenjavallata, például klinikailag jelentős hemoglobinopátia (sarlósejtes betegség, talaszémia) anamnézisében.
7. 5 éven belül diagnosztizált vagy kezelt rosszindulatú daganat a kórelőzményében (a laphám vagy nem invazív bazálissejtes bőrrák közelmúltbeli lokalizált kezelése megengedett; a méhnyakrák in situ megengedett, ha a szűrést megelőzően megfelelően kezelik); rosszindulatú daganatok vizsgálata alatt álló alanyok nem támogathatók.
8. Szisztémásan alkalmazott immunszuppresszív szerek (pl. prednizon ekvivalens > 10 mg/nap) krónikus alkalmazása.
9. Klinikailag releváns kábítószer- vagy alkoholfogyasztás a szűrést követő 12 hónapon belül. A pozitív gyógyszerszűrés kizárja az alanyokat, hacsak nem magyarázható az előírt gyógyszerrel; a diagnózist és a felírást a vizsgálónak jóvá kell hagynia.
10. A szilárd szervátültetés története.
11. Jelenlegi vagy korábbi klinikai májdekompenzáció (pl. ascites, varicealis vérzés, hepatikus encephalopathia, hepatorenalis szindróma és hepatopulmonalis szindróma).
12. Klinikailag szignifikáns betegség vagy bármely más súlyos egészségügyi rendellenesség anamnézisében, amely zavarhatja az alany kezelését, értékelését vagy a protokollnak való megfelelést.
13. Az anamnézisben szereplő gyomor-bélrendszeri rendellenesség (vagy posztoperatív állapot), amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását.
14. Jelentős tüdőbetegség, jelentős szívbetegség vagy porfíria anamnézisében.
15. Túlzott alkoholfogyasztás, 3 pohár/nap (1 pohár 284 ml sörnek, 125 ml bornak vagy 25 ml desztillált szeszes italnak felel meg) nőknél és 4 pohár/nap férfiaknál.
16. Vérvételi nehézségek és/vagy rossz vénás hozzáférés phlebotomia céljából.
17. Több mint 400 ml vér adományozása vagy elvesztése az alapállapot/1. nap előtti 2 hónapon belül.
18. Ismert túlérzékenység az RBV-vel, a vizsgálati gyógyszerrel, a metabolitokkal vagy a készítmény segédanyagaival szemben.

Kizárási kritériumok a B. részhez

Azok az alanyok, akik megfelelnek az alábbi kizárási kritériumok bármelyikének, nem vehetők részt ebben a vizsgálatban.

1. Csak korábban nem kezelt alanyok esetében (1. kohorsz): IFN-nek, RBV-nek vagy más jóváhagyott vagy kísérleti, HCV-t megcélzó, közvetlen hatású vírusellenes szernek való előzetes expozíció.

2. Az alábbiak bármelyikének jelenlegi vagy korábbi története:

   A Klinikai májdekompenzáció (azaz ascites, encephalopathia vagy visszérvérzés) B Klinikailag jelentős betegség (a HCV-től eltérő) vagy bármely más súlyos egészségügyi rendellenesség, amely megzavarhatja a vizsgálati alany kezelését, értékelését vagy a protokollnak való megfelelést, vagy a jelenlegi értékelést potenciálisan klinikailag jelentős betegség (a HCV-től eltérő) C Emésztőrendszeri rendellenesség vagy posztoperatív állapot, amely megzavarhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását D Szilárd szervátültetés E Jelentős tüdőbetegség, jelentős szívbetegség vagy porfíria F Pszichiátriai kórházi kezelés, öngyilkossági kísérlet és/ vagy pszichiátriai betegségük miatti rokkantság az elmúlt 5 éven belül Olyan pszichiátriai betegségben szenvedő alanyok (a korábban említett állapotok nélkül), amely jól kontrollált stabil kezelési rend mellett legalább 6 hónapig a kiindulási állapotot/1. napot megelőzően, vagy amely az elmúlt 12 hónapban nem igényelt gyógyszeres kezelést, beiratkozhat.

   G Bármilyen rosszindulatú daganat a szűrést megelőző 5 éven belül, kivéve a specifikus daganatokat, amelyeket sebészi eltávolítással gyógyítanak (bazálissejtes bőrrák stb.), vagy az esetleges rosszindulatú daganatok jelenlegi értékelését. H Vérvételi nehézség és/vagy rossz vénás hozzáférés phlebotomia I céljára Jelentős gyógyszerallergia (például anafilaxia vagy hepatotoxicitás)

3. Nem HCV etiológiájú krónikus májbetegség (pl. hemochromatosis, Wilson-kór, α1 antitripszin hiány, cholangitis)
4. Hepatitis B vírus (HBV) vagy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés
5. Bármilyen tiltott egyidejű gyógyszer alkalmazása
6. Az RBV-terápia ellenjavallata, beleértve a klinikailag jelentős hemoglobinopátia jelentős anamnézisét (pl. sarlósejtes betegség, talaszémia)
7. A kivizsgáló megítélése szerint a szűrést követő 12 hónapon belül minden olyan klinikailag releváns kábítószer- vagy alkoholfogyasztás, amely zavarhatja az alany kezelését, a protokollnak való megfelelés értékelését
8. Terhes vagy szoptató nőstény vagy férfi terhes nőpartnerrel
9. Ismert túlérzékenység az RBV-vel, SOF-fel vagy a készítmény segédanyagaival szemben