慢性疾患を患うエジプト成人を対象に、ソホスブビル錠剤とリバビリン錠剤の併用（パートA）とソホスブビル、リバビリン、および天然抗溶血薬（B）を含むEHCVの単回用量（2錠）の安全性と有効性を評価する無作為化非盲検研究ジェノタイプ 4 HCV 感染症

包含基準

パート A の包含基準

この研究に参加する資格を得るには、被験者は以下の対象基準をすべて満たさなければなりません。

1. 書面によるインフォームドコンセントを提供する意欲と能力がある。
2. 男性または女性、年齢 18 歳以上。
3. スクリーニング時の HCV RNA ≧ 104 IU/mL。

4. 以下のいずれかによって慢性 HCV 感染が確認されている。

   ａ．ベースライン/1日目訪問の少なくとも6か月前の抗HCV抗体検査陽性、HCV RNA陽性、またはHCVジェノタイピング検査陽性、または

5. 中央研究所によるスクリーニング時の HCV 遺伝子型 4 と決定。 最終的な結果が得られなかった場合、被験者は研究への参加から除外されます。

6. 被験者の医療記録は、以前の治療歴を以下のいずれかに分類するのに十分なものでなければなりません。

   i) IFN 不耐症: 被験者は、最長 12 週間の期間にわたる以前の IFN 療法中に IFN に対する不耐症を記録していた ii) 無反応: 被験者は治療中に検出不可能な HCV RNA レベルに達しなかった iii) 再発/ブレイクスルー: 被験者は検出不可能な HCV RNA レベルに達した治療中または治療後4週間以内で、その後検出可能なHCV RNAが示された

   肝硬変がない状態は、次のいずれかであると定義されます。

   • スクリーニング後2年以内の肝生検で肝硬変がないことが判明
   • ベースライン/Day1 から 6 か月以内のフィブロスキャンの結果が 12.5 kPa 以下
   • スクリーニング中に実施された FibroTest スコア ≤ 0.48 および APRI ≤ 1 上述の基準による肝硬変の有無の確定診断がない場合は、肝生検が必要です。 肝生検の結果は、フィブロスキャンまたはフィブロテストによって得られた結果よりも優先されます。
7. 体格指数 (BMI) ≥ 18 kg/m2。
8. 臨床的に重大な異常のない心電図をスクリーニングします。

9. 被験者はスクリーニング時に次の検査パラメータを備えている必要があります。

   • ALT ≤ 10 x 正常値の上限 (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • ヘモグロビン ≥ 12 g/dL (男性)、≥ 11 g/dL (女性)
   • 血小板 > 50,000 細胞/mm3
   • INR ≤ 1.5 x ULN 対象が血友病であることがわかっている場合、または INR に影響を与える抗凝固療法で安定している場合を除く
   • アルブミン ≥ 3 g/dL
   • 直接ビリルビン ≤ 1.5 x ULN
   • HbA1c ≤ 10%
   • クレアチニン クリアランス (CLcr) ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault 式で計算)
10. 被験者はスクリーニング訪問から30日以内に治験薬または治験機器による治療を受けていない。

11. 女性被験者は、以下のことが確認された場合に研究に参加する資格があります。

    1. 妊娠または授乳中ではない
    2. 妊娠の可能性がない女性（すなわち、子宮摘出術、両方の卵巣の摘出、または医学的に卵巣不全の診断を受けた女性、または以前に発生した月経が[12か月間]停止している50歳以上の閉経後の女性）、または

    3. 妊娠の可能性がある女性（すなわち、子宮摘出術、両方の卵巣の摘出を受けていない、または医学的に卵巣不全が証明されていない女性）。 50 歳以下の無月経の女性は、妊娠の可能性があるとみなされます。 これらの女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であり、無作為化前のベースライン/1日目の訪問で尿妊娠検査が陰性でなければなりません。 また、ベースライン/1 日目の 3 週間前から、RBV の最後の投与の 6 か月後まで、以下のいずれかに同意する必要があります。

       • 性交を完全に控える。 定期的な性交の禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）は許可されません。

    また

    • スクリーニング日からRBVの最後の投与後6か月までコンドームを正しく使用する男性パートナーに加えて、以下に挙げる避妊方法のうち1つを一貫して正しく使用している。 妊娠の可能性のある女性は、研究期間中、避妊手段としてホルモンを含む避妊薬に依存してはなりません。 スクリーニング前にホルモン含有避妊薬を使用している女性被験者は、研究で指定された避妊方法に加えて、避妊計画を継続することができます。
    • 故障率が年間 1% 未満の子宮内避妊具 (IUD)
    • 女性のバリア方法: 殺精子剤を使用した子宮頸管キャップまたは横隔膜
    • 卵管滅菌
    • 男性パートナーの精管切除術

12. すべての男性研究参加者は、コンドームを一貫して正しく使用することに同意しなければなりませんが、その女性パートナーは、スクリーニング日から 7 日まで、上記の非ホルモン避妊方法の 1 つ、または以下に挙げるホルモンを含む避妊薬のいずれかを使用することに同意する必要があります。最後のRBV投与から数か月後:

    • レボノルゲストレルのインプラント
    • プロゲステロン注射
    • 経口避妊薬（併用またはプロゲステロンのみ）
    • 避妊用膣リング
    • 経皮避妊パッチ
13. 男性被験者は、RBVの最後の投与後少なくとも7か月間は精子提供を控えることに同意する必要があります。
14. 被験者は、治験責任医師の判断により、概ね健康状態が良好でなければなりません。
15. 被験者は治験薬投与の投与指示を遵守でき、評価の研究スケジュールを完了できなければなりません。

パート B の包含基準

この研究に参加する資格を得るには、被験者は以下の対象基準をすべて満たさなければなりません。

1. 書面によるインフォームドコンセントを提供する意欲と能力がある。
2. 男性または女性、年齢 18 歳以上。
3. 中央研究所によるスクリーニング時の HCV 遺伝子型 4 と決定。 最終的な結果が得られなかった場合、被験者は研究への参加から除外されます。 該当する場合、この研究への以前の参加による過去の結果は許容されます。
4. コホート 1 のみ: スクリーニング時の HCV RNA ≧ 104 IU/mL。
5. 病歴により慢性HCV感染症（6か月以上）が記録されている。
6. コホート 1 のみ: HCV 治療歴がなく、IFN、RBV、またはその他の承認済みまたは実験中の HCV 特異的直接作用型抗ウイルス薬に以前に曝露されていないと定義される

7. BMI ≥ 18 kg/m2

   肝硬変がないことは、以下のいずれかであると定義されます。

   1. スクリーニング後2年以内の肝生検で肝硬変がないことが判明
   2. ベースライン/1日目から6か月以内のフィブロスキャンの結果が12.5 kPa以下である C-フィブロテストスコアが0.48以下、かつスクリーニング中に実施されたAPRIが1以下

   上記の基準で肝硬変の有無が確定診断されない場合は、肝生検が必要となります。 肝生検の結果は、フィブロスキャンまたはフィブロテストによって得られた結果よりも優先されます。

8. 臨床的に重大な異常のない心電図をスクリーニングします。

9. 被験者はスクリーニング時に次の検査パラメータを備えている必要があります。

   • ALT ≤ 10 x 正常値の上限 (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • ヘモグロビン ≥ 12 g/dL (男性)、≥ 11 g/dL (女性)
   • 血小板 > 50,000 細胞/mm3
   • INR ≤ 1.5 x ULN 対象が血友病であることがわかっている場合、または INR に影響を与える抗凝固療法で安定している場合を除く
   • アルブミン ≥ 3 g/dL
   • 直接ビリルビン ≤ 1.5 x ULN
   • HbA1c ≤ 10%
   • クレアチニン クリアランス (CLcr) ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault 式で計算)

   この研究で以前に治療を受けており、現在上記の要件をすべて満たしていない被験者は、治験責任医師の要請により、メディカルモニターまたは治験責任者の承認を得て、パートBコホート2に登録することができます。

10. 被験者はベースライン/1日目訪問から28日以内に治験薬または治験機器による治療を受けていない。

11. 女性被験者は、以下のことが確認された場合に研究に参加する資格があります。

    D 妊娠または授乳中ではない e 妊娠の可能性がない女性（すなわち、子宮摘出術、両方の卵巣の摘出、または医学的に卵巣不全の診断を受けた女性、または以前に発生した月経が[12か月間]停止している50歳以上の閉経後の女性） ）、 また

    F 妊娠の可能性がある（すなわち、子宮摘出術、両方の卵巣の摘出を受けていない、または医学的に卵巣不全が証明されていない女性）。 50 歳以下の無月経の女性は、妊娠の可能性があるとみなされます。 これらの女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であり、無作為化前のベースライン/1日目の訪問で尿妊娠検査が陰性でなければなりません。 また、ベースライン/1 日目の 3 週間前から、LDV/SOF の最後の投与後 30 日後、または RBV の最後の投与後 6 か月後まで、以下のいずれかに同意する必要があります。

    • 性交を完全に控える。 定期的な性交の禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）は許可されません。

    また

    • スクリーニング日からLDV/SOFの最後の投与後30日またはLDV/SOFの最後の投与の6か月後までコンドームを正しく使用する男性パートナーに加えて、以下に挙げる避妊方法のいずれかを一貫して正しく使用している。 RBV。
    • 故障率が年間 1% 未満の子宮内避妊具 (IUD)
    • 女性のバリア方法: 殺精子剤を使用した子宮頸管キャップまたは横隔膜
    • 卵管滅菌
    • 男性パートナーの精管切除術
    • レボノルゲストレルのインプラント
    • プロゲステロン注射
    • 経口避妊薬（併用またはプロゲステロンのみ）
    • 避妊用膣リング
    • 経皮避妊パッチ
12. すべての男性研究参加者は、LDV/SOF の最後の投与から 90 日後、または RBV の最後の投与から 7 か月後まで、ベースラインからコンドームを一貫して正しく使用することに同意する必要があります。 パートナーの女性が妊娠の可能性がある場合（上記で定義）、スクリーニング日から、LDV/SOF の最後の投与後 90 日後、または LDV/SOF の最後の投与後 7 か月後まで、上記の避妊方法の 1 つを使用する必要があります。 RBV。
13. 男性被験者は、該当する場合、RBVの最後の投与後少なくとも7か月間、またはLDV/SOFの最後の投与から90日間精子提供を控えることに同意しなければなりません。
14. 被験者は、治験責任医師の判断により、概ね健康状態が良好でなければなりません。
15. 被験者は治験薬投与の投与指示を遵守でき、評価の研究スケジュールを完了できなければなりません。

除外基準

パート A の除外基準

以下の除外基準のいずれかを満たす被験者は、この研究に登録されません。

1. 未治療の被験者のみ：IFN、RBV、または HCV を標的とするその他の承認済みまたは実験的な直接作用型抗ウイルス薬への曝露歴がある。
2. 治療経験のある被験者：HCVを標的とするNS5a阻害剤、NS5bヌクレオチド阻害剤、またはNS5b非ヌクレオチド阻害剤への以前の曝露
3. 妊娠中または授乳中の女性、または妊娠中の女性パートナーを持つ男性。
4. 非HCV病因による慢性肝疾患（例、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、α1アンチトリプシン欠乏症、胆管炎）。
5. B型肝炎ウイルス（HBV）またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）による感染。
6. RBV治療に対する禁忌、例えば、臨床的に重大なヘモグロビン症（鎌状赤血球症、サラセミア）の病歴。
7. 5年以内に診断または治療された悪性腫瘍の病歴（扁平上皮癌または非浸潤性基底細胞皮膚癌の最近の局所治療は許可されます。子宮頸部上皮内癌は、スクリーニング前に適切に治療されていれば許可されます）。悪性腫瘍の評価を受けている被験者は対象外です。
8. 全身投与された免疫抑制剤の慢性使用（例、プレドニゾン相当量 > 10 mg/日）。
9. スクリーニング後12か月以内の臨床的に関連する薬物またはアルコール乱用。 薬剤スクリーニングが陽性の場合、処方薬で説明できない限り被験者は除外されます。診断と処方は治験責任医師の承認を受ける必要があります。
10. 固形臓器移植の歴史。
11. -臨床的肝代償不全の現在または過去の病歴（例、腹水、静脈瘤出血、肝性脳症、肝腎症候群および肝肺症候群）。
12. -被験者の治療、評価、またはプロトコールの順守を妨げる可能性のある、臨床的に重要な病気またはその他の主要な医学的障害の病歴。
13. -治験薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害（または術後状態）の病歴。
14. -重篤な肺疾患、重篤な心疾患またはポルフィリン症の病歴。
15. 過剰なアルコール摂取。女性の場合は 1 日あたり 3 杯（1 杯はビール 284 mL、ワイン 125 mL、または蒸留酒 25 mL に相当）、男性の場合は 1 日あたり 4 杯と定義されます。
16. -採血の困難さおよび/または瀉血目的の静脈アクセスの困難さの病歴。
17. ベースライン/1 日目前の 2 か月以内に 400 mL を超える血液を献血または喪失した。
18. -RBV、治験薬、代謝産物、または製剤賦形剤に対する既知の過敏症。

パート B の除外基準

以下の除外基準のいずれかを満たす被験者は、この研究に登録されません。

1. 未治療の被験者のみ（コホート 1）：IFN、RBV、または HCV を標的とするその他の承認済みまたは実験的な直接作用型抗ウイルス薬への以前の曝露。

2. 以下のいずれかの現在または以前の履歴:

   A 臨床的肝代償不全（すなわち、腹水、脳症、または静脈瘤出血） B 臨床的に重大な疾患（HCV 以外）、または対象の治療、評価またはプロトコールの順守を妨げる可能性があるその他の主要な医学的疾患、あるいは肝疾患に対する現在の評価潜在的に臨床的に重大な疾患（HCV 以外） C 治験薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害または術後状態 D 固形臓器移植 E 重篤な肺疾患、重篤な心疾患またはポルフィリン症 F 精神科入院、自殺未遂、および/または過去5年以内に精神疾患の結果として一定期間障害を患っている患者（前述の症状を除く）で、ベースライン/1日目の少なくとも6か月前から安定した治療計画で十分に管理されている患者過去 12 か月以内に投薬を必要としていない人も登録できます。

   G 外科的切除によって治癒する特定のがん（基底細胞皮膚がんなど）を除く、スクリーニング前 5 年以内の悪性腫瘍、または悪性腫瘍の可能性についての現在の評価 H 採血の困難および/または静脈アクセスの不良瀉血の目的 I 重度の薬物アレルギー（アナフィラキシーまたは肝毒性など）

3. 非HCV病因による慢性肝疾患（例、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、α1アンチトリプシン欠乏症、胆管炎）
4. B型肝炎ウイルス（HBV）またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）の感染
5. 禁止されている併用薬の使用
6. 臨床的に重大なヘモグロビン症（鎌状赤血球症、サラセミアなど）の重大な病歴を含む、RBV治療に対する禁忌
7. 治験の判断により、スクリーニング後12ヶ月以内に被験者の治療、プロトコール順守の評価を妨げる可能性のある臨床的に関連する薬物またはアルコール乱用。
8. 妊娠中または授乳中の女性、または妊娠中の女性パートナーがいる男性
9. RBV、SOF、または製剤賦形剤に対する既知の過敏症