Randomisierte, offene Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir-Tablette plus Ribavirin-Tablette (Teil A) im Vergleich zu einer Einzeldosis (2 Tabletten) EHCV mit Sofosbuvir, Ribavirin und natürlichem Antihämolytikum (B) bei ägyptischen Erwachsenen mit chronischer Erkrankung HCV-Infektion vom Genotyp 4

Einschlusskriterien

Einschlusskriterien für Teil A

Die Probanden müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Teilnahme an dieser Studie in Frage zu kommen.

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre.
3. HCV-RNA ≥ 104 IU/ml beim Screening.

4. Bestätigte chronische HCV-Infektion, dokumentiert durch:

   A. ein positiver Anti-HCV-Antikörpertest oder ein positiver HCV-RNA- oder ein positiver HCV-Genotypisierungstest mindestens 6 Monate vor dem Baseline-/Tag-1-Besuch oder

5. HCV-Genotyp 4 beim Screening, bestimmt durch das Zentrallabor. Bei nicht endgültigen Ergebnissen wird der Proband von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

6. Die Krankenakten des Probanden müssen ausreichend sein, um eine frühere Behandlungsgeschichte als eine der folgenden Kategorien zu kategorisieren:

   i) IFN-intolerant: Der Patient hatte während einer vorherigen IFN-Therapie von bis zu 12 Wochen Dauer eine dokumentierte IFN-Unverträglichkeit. ii) Keine Reaktion: Der Patient erreichte während der Behandlung keine nicht nachweisbaren HCV-RNA-Werte. iii) Rückfall/Durchbruch: Der Patient erreichte nicht nachweisbare HCV-RNA-Werte während der Behandlung oder innerhalb von 4 Wochen nach der Behandlung und zeigte später nachweisbare HCV-RNA

   Das Fehlen einer Zirrhose ist definiert als einer der folgenden Punkte:

   • Eine Leberbiopsie innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening zeigt, dass keine Leberzirrhose vorliegt
   • Fibroscan mit einem Ergebnis von ≤ 12,5 kPa innerhalb von 6 Monaten nach Baseline/Tag1
   • FibroTest-Score von ≤ 0,48 UND APRI von ≤ 1, durchgeführt während des Screenings. Wenn anhand der oben genannten Kriterien keine definitive Diagnose für das Vorliegen oder Fehlen einer Zirrhose vorliegt, ist eine Leberbiopsie erforderlich. Die Ergebnisse der Leberbiopsie ersetzen die Ergebnisse von Fibroscan oder Fibro Test.
7. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18 kg/m2.
8. Screening-EKG ohne klinisch signifikante Auffälligkeiten.

9. Die Probanden müssen beim Screening folgende Laborparameter aufweisen:

   • ALT ≤ 10 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • Hämoglobin ≥ 12 g/dl bei Männern, ≥ 11 g/dl bei Frauen
   • Blutplättchen > 50.000 Zellen/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient hat eine bekannte Hämophilie oder ist stabil auf einer Antikoagulanzien-Therapie, die sich auf den INR auswirkt
   • Albumin ≥ 3 g/dl
   • Direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • HbA1c ≤ 10 %
   • Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
10. Der Proband wurde innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening-Besuch nicht mit einem Prüfpräparat oder -gerät behandelt.

11. Ein weiblicher Proband ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn bestätigt wird, dass er:

    1. Nicht schwanger oder stillend
    2. Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. Frauen, bei denen eine Hysterektomie durchgeführt wurde, bei denen beide Eierstöcke entfernt wurden oder bei denen ein Eierstockversagen medizinisch dokumentiert wurde, oder die postmenopausale Frauen > 50 Jahre alt sind und deren zuvor aufgetretene Menstruation [für 12 Monate] aufgehört hat) oder

    3. Im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen, bei denen keine Hysterektomie durchgeführt wurde, bei denen beide Eierstöcke entfernt wurden oder bei denen kein medizinisch dokumentiertes Eierstockversagen vorliegt). Frauen im Alter von ≤ 50 Jahren mit Amenorrhoe gelten als gebärfähig. Bei diesen Frauen muss beim Screening ein negativer Serum-Schwangerschaftstest und beim Baseline-/Tag-1-Besuch vor der Randomisierung ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Außerdem müssen sie ab 3 Wochen vor Studienbeginn/Tag 1 bis 6 Monate nach der letzten RBV-Dosis einer der folgenden Maßnahmen zustimmen:

       • Vollständiger Verzicht auf Geschlechtsverkehr. Eine periodische Abstinenz vom Geschlechtsverkehr (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) ist nicht zulässig.

    Oder

    • Konsequente und korrekte Anwendung einer der unten aufgeführten Verhütungsmethoden zusätzlich zu einem männlichen Partner, der ab dem Screening-Datum bis 6 Monate nach der letzten RBV-Dosis korrekt ein Kondom verwendet. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der Studie nicht auf hormonhaltige Verhütungsmittel zur Empfängnisverhütung zurückgreifen. Weibliche Probanden, die vor dem Screening ein hormonhaltiges Verhütungsmittel anwenden, können ihre Verhütungskur zusätzlich zu den in der Studie festgelegten Methoden zur Empfängnisverhütung fortsetzen.
    • Intrauterinpessar (IUP) mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr
    • Weibliche Barrieremethode: Gebärmutterhalskappe oder Zwerchfell mit Spermizidmittel
    • Tubensterilisation
    • Vasektomie beim männlichen Partner

12. Alle männlichen Studienteilnehmer müssen zustimmen, konsequent und korrekt ein Kondom zu verwenden, während ihre Partnerin sich bereit erklärt, ab dem Screening-Datum bis zum 7. Juli entweder eine der oben aufgeführten nicht-hormonellen Verhütungsmethoden oder ein unten aufgeführtes hormonhaltiges Verhütungsmittel anzuwenden Monate nach der letzten RBV-Dosis:

    • Implantate von Levonorgestrel
    • Injizierbares Progesteron
    • Orale Kontrazeptiva (entweder kombiniert oder nur Progesteron)
    • Empfängnisverhütender Vaginalring
    • Transdermales Verhütungspflaster
13. Männliche Probanden müssen zustimmen, für mindestens 7 Monate nach der letzten RBV-Dosis auf eine Samenspende zu verzichten.
14. Das Subjekt muss sich nach Einschätzung des Prüfarztes im Allgemeinen in einem guten Gesundheitszustand befinden.
15. Der Proband muss in der Lage sein, die Dosierungsanweisungen für die Verabreichung des Studienmedikaments einzuhalten und den Bewertungsplan der Studie abzuschließen.

Einschlusskriterien für Teil B

Die Probanden müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Teilnahme an dieser Studie in Frage zu kommen.

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre.
3. HCV-Genotyp 4 beim Screening, bestimmt durch das Zentrallabor. Bei nicht endgültigen Ergebnissen wird der Proband von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Gegebenenfalls sind historische Ergebnisse einer früheren Teilnahme an dieser Studie akzeptabel.
4. Nur Kohorte 1: HCV-RNA ≥ 104 IU/ml beim Screening.
5. Chronische HCV-Infektion (≥ 6 Monate), dokumentiert durch Anamnese.
6. Nur Kohorte 1: HCV-behandlungsnaiv, definiert als keine vorherige Exposition gegenüber IFN, RBV oder einem anderen zugelassenen oder experimentellen HCV-spezifischen direkt wirkenden antiviralen Mittel

7. BMI ≥ 18 kg/m2

   Das Fehlen einer Zirrhose ist definiert als einer der folgenden Punkte:

   1. Eine Leberbiopsie innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening zeigt, dass keine Leberzirrhose vorliegt
   2. Fibroscan mit einem Ergebnis von ≤ 12,5 kPa innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn/Tag 1 C-Fibro-Testergebnis von ≤ 0,48 UND APRI von ≤ 1, durchgeführt während des Screenings

   Wenn anhand der oben genannten Kriterien keine eindeutige Diagnose für das Vorliegen oder Fehlen einer Zirrhose gestellt werden kann, ist eine Leberbiopsie erforderlich. Die Ergebnisse der Leberbiopsie ersetzen die Ergebnisse von Fibroscan oder Fibro Test.

8. Screening-EKG ohne klinisch signifikante Auffälligkeiten.

9. Die Probanden müssen beim Screening folgende Laborparameter aufweisen:

   • ALT ≤ 10 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • Hämoglobin ≥ 12 g/dl bei Männern, ≥ 11 g/dl bei Frauen
   • Blutplättchen > 50.000 Zellen/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient hat eine bekannte Hämophilie oder ist stabil auf einer Antikoagulanzien-Therapie, die sich auf den INR auswirkt
   • Albumin ≥ 3 g/dl
   • Direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • HbA1c ≤ 10 %
   • Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung

   Probanden, die zuvor in dieser Studie behandelt wurden und derzeit nicht alle oben genannten Anforderungen erfüllen, können auf Antrag des Prüfarztes und mit Zustimmung des medizinischen Monitors oder Studienleiters in Teil B Kohorte 2 aufgenommen werden.

10. Der Proband wurde innerhalb von 28 Tagen nach dem Baseline-/Tag-1-Besuch nicht mit einem Prüfpräparat oder -gerät behandelt.

11. Ein weiblicher Proband ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn bestätigt wird, dass er:

    D Nicht schwanger oder stillend e Nicht gebärfähig (d. h. Frauen, die eine Hysterektomie hatten, bei denen beide Eierstöcke entfernt wurden oder bei denen ein medizinisch dokumentiertes Eierstockversagen vorliegt, oder die postmenopausale Frauen > 50 Jahre alt sind und deren zuvor aufgetretene Menstruation [für 12 Monate] aufgehört hat ), oder

    F Im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen, bei denen keine Hysterektomie durchgeführt wurde, bei denen beide Eierstöcke entfernt wurden oder bei denen kein medizinisch dokumentiertes Eierstockversagen vorliegt). Frauen im Alter von ≤ 50 Jahren mit Amenorrhoe gelten als gebärfähig. Bei diesen Frauen muss beim Screening ein negativer Serum-Schwangerschaftstest und beim Baseline-/Tag-1-Besuch vor der Randomisierung ein negativer Urin-Schwangerschaftstest vorliegen. Sie müssen außerdem 3 Wochen vor Studienbeginn/Tag 1 bis 30 Tage nach der letzten LDV/SOF-Dosis oder 6 Monate nach der letzten RBV-Dosis einer der folgenden Vereinbarungen zustimmen:

    • Vollständiger Verzicht auf Geschlechtsverkehr. Eine periodische Abstinenz vom Geschlechtsverkehr (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) ist nicht zulässig.

    Oder

    • Konsequente und korrekte Anwendung einer der folgenden unten aufgeführten Verhütungsmethoden zusätzlich zu einem männlichen Partner, der ab dem Datum des Screenings bis 30 Tage nach der letzten LDV/SOF-Dosis oder 6 Monate nach der letzten Dosis korrekt ein Kondom verwendet RBV.
    • Intrauterinpessar (IUP) mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr
    • Weibliche Barrieremethode: Gebärmutterhalskappe oder Zwerchfell mit Spermizidmittel
    • Tubensterilisation
    • Vasektomie beim männlichen Partner
    • Implantate von Levonorgestrel
    • Injizierbares Progesteron
    • Orale Kontrazeptiva (entweder kombiniert oder nur Progesteron)
    • Empfängnisverhütender Vaginalring
    • Transdermales Verhütungspflaster
12. Alle männlichen Studienteilnehmer müssen zustimmen, vom Ausgangswert bis 90 Tage nach ihrer letzten LDV/SOF-Dosis oder 7 Monate nach ihrer letzten RBV-Dosis konsequent und korrekt ein Kondom zu verwenden. Wenn ihre Partnerin im gebärfähigen Alter ist (wie oben definiert), muss sie ab dem Datum des Screenings bis 90 Tage nach ihrer letzten LDV/SOF-Dosis oder 7 Monate nach ihrer letzten Dosis eine der oben aufgeführten Verhütungsmethoden anwenden RBV.
13. Männliche Probanden müssen zustimmen, für mindestens 7 Monate nach der letzten RBV-Dosis bzw. 90 Tage nach der letzten LDV/SOF-Dosis auf eine Samenspende zu verzichten.
14. Das Subjekt muss sich nach Einschätzung des Prüfarztes im Allgemeinen in einem guten Gesundheitszustand befinden.
15. Der Proband muss in der Lage sein, die Dosierungsanweisungen für die Verabreichung des Studienmedikaments einzuhalten und den Bewertungsplan der Studie abzuschließen.

Ausschlusskriterien

Ausschlusskriterien für Teil A

Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden.

1. Nur für behandlungsnaive Probanden: Vorherige Exposition gegenüber IFN, RBV oder anderen zugelassenen oder experimentellen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln, die auf das HCV abzielen.
2. für behandlungserfahrene Probanden: vorherige Exposition gegenüber einem NS5a-Inhibitor, NS5b-Nukleotid-Inhibitor oder NS5b-Nicht-Nukleotid-Inhibitor, der auf das HCV abzielt
3. Schwangere oder stillende Frau oder Mann mit schwangerer Partnerin.
4. Chronische Lebererkrankung ohne HCV-Ätiologie (z. B. Hämochromatose, Morbus Wilson, α1-Antitrypsin-Mangel, Cholangitis).
5. Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
6. Kontraindikation für eine RBV-Therapie, z. B. klinisch signifikante Hämoglobinopathie (Sichelzellenanämie, Thalassämie) in der Vorgeschichte.
7. Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung, die innerhalb von 5 Jahren diagnostiziert oder behandelt wurde (kürzlich durchgeführte lokale Behandlung von Plattenepithelkarzinomen oder nicht-invasivem Basalzell-Hautkrebs ist zulässig; Zervixkarzinom in situ ist zulässig, wenn es vor dem Screening angemessen behandelt wird); Probanden, die auf Malignität untersucht werden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
8. Chronische Anwendung systemisch verabreichter Immunsuppressiva (z. B. Prednisonäquivalent > 10 mg/Tag).
9. Klinisch relevanter Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening. Bei einem positiven Drogenscreening werden Probanden ausgeschlossen, es sei denn, dies kann durch ein verschriebenes Medikament erklärt werden; Die Diagnose und die Verschreibung sollten vom Prüfarzt genehmigt werden.
10. Geschichte der Transplantation solider Organe.
11. Aktuelle oder frühere klinische Leberdekompensation (z. B. Aszites, Varizenblutung, hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom und hepatopulmonales Syndrom).
12. Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder einer anderen schwerwiegenden medizinischen Störung, die die Behandlung, Beurteilung oder Einhaltung des Protokolls durch den Probanden beeinträchtigen könnte.
13. Vorgeschichte einer Magen-Darm-Störung (oder eines postoperativen Zustands), die die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte.
14. Schwere Lungenerkrankung, schwere Herzerkrankung oder Porphyrie in der Anamnese.
15. Übermäßiger Alkoholkonsum, definiert als 3 Gläser/Tag (1 Glas entspricht 284 ml Bier, 125 ml Wein oder 25 ml destilliertem Alkohol) für Frauen und 4 Gläser/Tag für Männer.
16. Vorgeschichte: Schwierigkeiten bei der Blutentnahme und/oder schlechter venöser Zugang zum Zwecke der Aderlass.
17. Spende oder Verlust von mehr als 400 ml Blut innerhalb von 2 Monaten vor Baseline/Tag 1.
18. Bekannte Überempfindlichkeit gegen RBV, das Prüfpräparat der Studie, die Metaboliten oder die Hilfsstoffe der Formulierung.

Ausschlusskriterien für Teil B

Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden.

1. Nur für behandlungsnaive Probanden (Kohorte 1): Vorherige Exposition gegenüber IFN, RBV oder anderen zugelassenen oder experimentellen direkt wirkenden antiviralen Mitteln, die auf das HCV abzielen.

2. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen:

   A Klinische Leberdekompensation (z. B. Aszites, Enzephalopathie oder Varizenblutung) B Klinisch signifikante Krankheit (außer HCV) oder jede andere schwerwiegende medizinische Störung, die die Behandlung, Beurteilung oder Einhaltung des Protokolls durch den Patienten beeinträchtigen könnte, oder aktuelle Bewertung für a potenziell klinisch bedeutsame Krankheit (außer HCV) C Magen-Darm-Störung oder postoperativer Zustand, der die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte D Organtransplantation E Erhebliche Lungenerkrankung, schwere Herzerkrankung oder Porphyrie F Psychiatrischer Krankenhausaufenthalt, Selbstmordversuch und/ oder eine Zeit der Behinderung aufgrund ihrer psychiatrischen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre. Personen mit einer psychiatrischen Erkrankung (ohne die zuvor genannten Erkrankungen), die mit einem stabilen Behandlungsschema für mindestens 6 Monate vor Baseline/Tag 1 gut kontrolliert werden kann, oder die in den letzten 12 Monaten keine Medikamente benötigt hat, kann eingeschrieben werden.

   G Jegliche bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre vor dem Screening, mit Ausnahme spezifischer Krebsarten, die durch chirurgische Resektion (Basalzell-Hautkrebs usw.) geheilt werden können, oder aktueller Beurteilung einer möglichen bösartigen Erkrankung. H Schwierigkeiten bei der Blutentnahme und/oder schlechter venöser Zugang zum Zwecke der Aderlass I. Signifikante Arzneimittelallergie (z. B. Anaphylaxie oder Hepatotoxizität)

3. Chronische Lebererkrankung ohne HCV-Ätiologie (z. B. Hämochromatose, Morbus Wilson, α1-Antitrypsin-Mangel, Cholangitis)
4. Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)
5. Verwendung verbotener Begleitmedikamente
6. Kontraindikation für die RBV-Therapie, einschließlich einer signifikanten Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Hämoglobinopathie (z. B. Sichelzellenanämie, Thalassämie)
7. Nach Einschätzung des Prüfers ist jeder klinisch relevante Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening, der die Behandlung des Probanden beeinträchtigen könnte, und die Beurteilung der Einhaltung des Protokolls zulässig
8. Schwangere oder stillende Frauen oder Männer mit schwangerer Partnerin
9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen RBV, SOF oder Formulierungshilfsstoffe