评估 Sofosbuvir 片剂加利巴韦林片剂（A 部分）与含有 Sofosbuvir、利巴韦林和天然抗溶血剂的 EHCV 单剂量（2 片）在患有慢性病的埃及成人中的安全性和有效性的随机、开放标签研究基因型 4 HCV 感染

纳入标准

A 部分的入选标准

受试者必须满足以下所有纳入标准才有资格参与本研究。

1. 愿意并能够提供书面知情同意书。
2. 男女不限，年龄≥18岁。
3. 筛选时 HCV RNA ≥ 104 IU/mL。

4. 经证实的慢性 HCV 感染，记录在案：

   A。在基线/第 1 天访视前至少 6 个月抗-HCV 抗体测试阳性或 HCV RNA 阳性或 HCV 基因分型测试阳性，或

5. 由中心实验室确定的筛选时的 HCV 基因型 4。 任何非确定性结果都会将受试者排除在研究参与之外。

6. 受试者的医疗记录必须足以将先前的治疗史归类为以下之一：

   i) IFN 不耐受：受试者在长达 12 周的先前 IFN 治疗期间记​​录了对 IFN 的不耐受 ii) 无反应：受试者在治疗中未达到检测不到的 HCV RNA 水平 iii) 复发/突破：受试者达到检测不到的 HCV RNA 水平治疗期间或治疗后 4 周内，后来显示可检测到 HCV RNA

   无肝硬化定义为以下任何一项：

   • 筛选后 2 年内的肝活检显示没有肝硬化
   • 基线后 6 个月内/第 1 天的纤维扫描结果为 ≤ 12.5 kPa
   • 在筛选期间进行的 FibroTest 评分≤ 0.48 且 APRI ≤ 1 如果无法根据上述标准明确诊断是否存在肝硬化，则需要进行肝活检。 肝活检结果取代通过 Fibroscan 或 Fibro 测试获得的结果。
7. 体重指数 (BMI) ≥ 18 kg/m2。
8. 筛查无临床显着异常的心电图。

9. 受试者在筛选时必须具有以下实验室参数：

   • ALT ≤ 10 x 正常上限 (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • 男性血红蛋白 ≥ 12 g/dL，女性受试者 ≥ 11 g/dL
   • 血小板 > 50,000 个细胞/mm3
   • INR ≤ 1.5 x ULN 除非受试者已知患有血友病或在影响 INR 的抗凝治疗方案中稳定
   • 白蛋白 ≥ 3 克/分升
   • 直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN
   • HbA1c ≤ 10%
   • 根据 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 (CLcr) ≥ 60 mL/min
10. 受试者在筛选访问后 30 天内未接受过任何研究药物或设备的治疗。

11. 如果确认女性受试者符合以下条件，则她有资格参加研究：

    1. 未怀孕或哺乳
    2. 无生育能力（即，接受过子宫切除术、双侧卵巢切除或有医学证明的卵巢功能衰竭的女性，或者是绝经后女性 > 50 岁且先前出现的月经停止 [持续 12 个月]），或

    3. 具有生育能力（即未进行子宫切除术、双侧卵巢均未切除或无医学记录的卵巢衰竭的女性）。 ≤ 50 岁闭经的女性将被视为具有生育能力。 这些女性在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验，并且在随机化之前的基线/第 1 天就诊时必须具有阴性尿妊娠试验。 从基线前 3 周/第 1 天到最后一剂 RBV 后 6 个月，他们还必须同意以下其中一项：

       • 完全禁止性交。 不允许定期禁欲性交（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）。

    或者

    • 除了从筛查之日到最后一剂 RBV 后 6 个月正确使用避孕套的男性伴侣之外，还坚持并正确使用下面列出的以下避孕方法中的一种。 在研究期间，有生育能力的女性不得依赖含激素的避孕药作为避孕措施。 除了研究指定的节育方法外，在筛选前使用含激素避孕药的女性受试者可以继续其避孕方案。
    • 每年失败率 < 1% 的宫内节育器 (IUD)
    • 女性屏障法：宫颈帽或隔膜加杀精剂
    • 输卵管绝育
    • 男性伴侣输精管切除术

12. 所有男性研究参与者必须同意始终如一地正确使用避孕套，而他们的女性伴侣则同意使用上面列出的非激素避孕方法之一或下面列出的含激素避孕药，从筛选之日起至 7最后一剂 RBV 数月后：

    • 左炔诺孕酮植入物
    • 注射黄体酮
    • 口服避孕药（联合或仅黄体酮）
    • 避孕环
    • 透皮避孕贴
13. 男性受试者必须同意在最后一剂 RBV 后至少 7 个月内不捐献精子。
14. 受试者必须总体健康状况良好，由研究者确定。
15. 受试者必须能够遵守研究药物给药的剂量说明，并能够完成评估的研究时间表。

B 部分的纳入标准

受试者必须满足以下所有纳入标准才有资格参与本研究。

1. 愿意并能够提供书面知情同意书。
2. 男女不限，年龄≥18岁。
3. 由中心实验室确定的筛选时的 HCV 基因型 4。 任何非确定性结果都会将受试者排除在研究参与之外。 如果适用，先前参与本研究的历史结果是可以接受的。
4. 仅队列 1：筛选时 HCV RNA ≥ 104 IU/mL。
5. 有病史记录的慢性 HCV 感染（≥ 6 个月）。
6. 仅队列 1：HCV 治疗天真，定义为之前未接触过任何 IFN、RBV 或其他已批准或实验性 HCV 特异性直接作用抗病毒剂

7. 体重指数 ≥ 18 公斤/平方米

   无肝硬化定义为以下任何一项：

   1. 筛选后 2 年内的肝活检显示没有肝硬化
   2. Fibroscan 在基线/第 1 天的 6 个月内结果为 ≤ 12.5 kPa C-Fibro 测试评分 ≤ 0.48 且 APRI ≤ 1 在筛选期间进行

   如果无法根据上述标准明确诊断是否存在肝硬化，则需要进行肝活检。 肝活检结果取代通过 Fibroscan 或 Fibro 测试获得的结果。

8. 筛查无临床显着异常的心电图。

9. 受试者在筛选时必须具有以下实验室参数：

   • ALT ≤ 10 x 正常上限 (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • 男性血红蛋白 ≥ 12 g/dL，女性受试者 ≥ 11 g/dL
   • 血小板 > 50,000 个细胞/mm3
   • INR ≤ 1.5 x ULN 除非受试者已知患有血友病或在影响 INR 的抗凝治疗方案中稳定
   • 白蛋白 ≥ 3 克/分升
   • 直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN
   • HbA1c ≤ 10%
   • 根据 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 (CLcr) ≥ 60 mL/min

   应研究者的要求并经医疗监督员或研究主任批准，可将在本研究中接受过先前治疗且目前未满足所有上述要求的受试者纳入 B 部分队列 2。

10. 受试者在基线/第 1 天访问后的 28 天内未接受过任何研究药物或设备的治疗。

11. 如果确认女性受试者符合以下条件，则她有资格参加研究：

    D 未怀孕或哺乳 e 无生育能力（即，进行过子宫切除术、双侧卵巢切除或有医学证明的卵巢功能衰竭的女性，或者是绝经后女性 > 50 岁且之前的月经停止 [持续 12 个月] ）， 或者

    F 具有生育能力（即未进行子宫切除术、双侧卵巢均未切除或无医学记录的卵巢衰竭的女性）。 ≤ 50 岁闭经的女性将被视为具有生育能力。 这些女性在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验，并且在随机化之前的基线/第 1 天就诊时必须具有阴性尿妊娠试验。 从基线前 3 周/第 1 天到最后一剂 LDV/SOF 后 30 天或最后一剂 RBV 后 6 个月，他们还必须同意以下其中一项：

    • 完全禁欲性交。 不允许定期禁欲性交（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）。

    或者

    • 除了正确使用避孕套的男性伴侣之外，从筛查之日到最后一剂 LDV/SOF 后 30 天或最后一剂红细胞病毒。
    • 每年失败率 < 1% 的宫内节育器 (IUD)
    • 女性屏障法：宫颈帽或隔膜加杀精剂
    • 输卵管绝育
    • 男性伴侣输精管切除术
    • 左炔诺孕酮植入物
    • 注射黄体酮
    • 口服避孕药（联合或仅黄体酮）
    • 避孕环
    • 透皮避孕贴
12. 所有男性研究参与者必须同意从基线到最后一剂 LDV/SOF 后 90 天或最后一剂 RBV 后 7 个月，始终如一地正确使用安全套。 如果他们的女性伴侣有生育能力（如上定义），她必须使用上面列出的一种避孕方法，从筛选之日起至最后一剂 LDV/SOF 后 90 天或最后一剂 LDV/SOF 后 7 个月红细胞病毒。
13. 男性受试者必须同意在最后一剂 RBV 后至少 7 个月或最后一剂 LDV/SOF 后 90 天（如适用）停止捐精。
14. 受试者必须总体健康状况良好，由研究者确定。
15. 受试者必须能够遵守研究药物给药的剂量说明，并能够完成评估的研究时间表。

排除标准

A 部分的排除标准

符合以下任何排除标准的受试者不得参加本研究。

1. 仅适用于未接受过治疗的受试者：之前接触过 IFN、RBV 或其他针对 HCV 的已批准或实验性直接抗病毒药物。
2. 对于接受过治疗的受试者：之前接触过针对 HCV 的 NS5a 抑制剂、NS5b 核苷酸抑制剂或 NS5b 非核苷酸抑制剂
3. 怀孕或哺乳的女性或男性与怀孕的女性伴侣。
4. 非 HCV 病因的慢性肝病（例如，血色素沉着症、Wilson 病、α1 抗胰蛋白酶缺乏症、胆管炎）。
5. 感染乙型肝炎病毒 (HBV) 或人类免疫缺陷病毒 (HIV)。
6. RBV 治疗的禁忌症，例如有临床意义的血红蛋白病史（镰状细胞病、地中海贫血）。
7. 5 年内诊断或治疗恶性肿瘤的病史（允许最近对鳞状或非浸润性基底细胞皮肤癌进行局部治疗；如果在筛选前进行适当治疗，则允许原位宫颈癌）；正在评估恶性肿瘤的受试者不符合条件。
8. 长期使用全身给药的免疫抑制剂（例如泼尼松当量 > 10 mg/天）。
9. 筛选后 12 个月内临床相关的药物或酒精滥用。 阳性药物筛查将排除受试者，除非它可以用处方药解释；诊断和处方应经研究者批准。
10. 实体器官移植史。
11. 目前或既往有临床肝失代偿史（如腹水、静脉曲张出血、肝性脑病、肝肾综合征和肝肺综合征）。
12. 具有临床意义的疾病或任何其他可能干扰受试者治疗、评估或遵守方案的主要医学疾病的病史。
13. 可能干扰研究药物吸收的胃肠道疾病（或术后病症）史。
14. 有重大肺部疾病、重大心脏病或卟啉症的病史。
15. 过量饮酒，定义为女性每天 3 杯（1 杯相当于 284 毫升啤酒、125 毫升葡萄酒或 25 毫升蒸馏酒），男性每天 4 杯。
16. 为采血目的而采血困难和/或静脉通路不良的历史。
17. 基线/第 1 天前 2 个月内献血或失血超过 400 毫升。
18. 已知对 RBV、研究药物产品、代谢物或制剂赋形剂过敏。

B 部分的排除标准

符合以下任何排除标准的受试者不得参加本研究。

1. 仅限未接受过治疗的受试者（队列 1）：之前接触过 IFN、RBV 或其他针对 HCV 的已批准或实验性直接抗病毒药物。

2. 以下任何一项的当前或先前历史：

   A 临床肝功能失代偿（即腹水、脑病或静脉曲张出血） B 具有临床意义的疾病（HCV 除外）或任何其他可能干扰受试者治疗、评估或对方案的依从性的主要医学疾病，或目前对 a 的评估可能具有临床意义的疾病（HCV 除外） C 可能会干扰研究药物吸收的胃肠道疾病或术后状况 D 实体器官移植 E 重大肺部疾病、重大心脏病或卟啉症 F 精神病住院、自杀未遂和/或过去 5 年内因精神疾病导致的一段残疾期 患有精神疾病（无上述病症）的受试者在基线/第 1 天之前至少 6 个月内通过稳定的治疗方案得到良好控制或在过去 12 个月内不需要药物治疗的人可以参加。

   G 筛选前 5 年内的任何恶性肿瘤，但通过手术切除治愈的特定癌症（基底细胞皮肤癌等）或目前对可能的恶性肿瘤的评估除外 H 采血困难和/或静脉通路不良用于静脉切开术 I 显着药物过敏（如过敏反应或肝毒性）

3. 非 HCV 病因的慢性肝病（例如，血色素沉着症、Wilson 病、α1 抗胰蛋白酶缺乏症、胆管炎）
4. 感染乙型肝炎病毒 (HBV) 或人类免疫缺陷病毒 (HIV)
5. 使用任何禁用的伴随药物
6. RBV 治疗的禁忌症，包括具有临床意义的血红蛋白病（例如，镰状细胞病、地中海贫血）的重要病史
7. 根据调查人员的判断，筛选后 12 个月内任何可能干扰受试者治疗、评估方案依从性的临床相关药物或酒精滥用
8. 怀孕或哺乳的女性或男性与怀孕的女性伴侣
9. 已知对 RBV、SOF 或制剂赋形剂过敏