Estudo randomizado, aberto, para avaliar a segurança e a eficácia do comprimido de sofosbuvir mais o comprimido de ribavirina (parte A) versus dose única (2 comprimidos) de EHCV contendo sofosbuvir, ribavirina e anti-hemolítico natural (B) em adultos egípcios com doença crônica Infecção pelo HCV genótipo 4

Critério de inclusão

Critérios de inclusão para a Parte A

Os indivíduos devem atender a todos os critérios de inclusão a seguir para serem elegíveis para participação neste estudo.

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
2. Homem ou mulher, idade ≥ 18 anos.
3. HCV RNA ≥ 104 UI/mL na triagem.

4. Infecção crônica confirmada por HCV documentada por:

   a. um teste de anticorpo anti-HCV positivo ou RNA de HCV positivo ou teste de genotipagem de HCV positivo pelo menos 6 meses antes da consulta inicial/dia 1, ou

5. Genótipo 4 do HCV na triagem determinada pelo Laboratório Central. Quaisquer resultados não definitivos excluirão o sujeito da participação no estudo.

6. Os registros médicos do sujeito devem ser suficientes para categorizar o histórico de tratamento anterior como um dos seguintes:

   i) Intolerante ao IFN: o sujeito tinha intolerância documentada ao IFN durante a terapia anterior com IFN de até 12 semanas de duração ii) Não resposta: o sujeito não atingiu níveis indetectáveis ​​de RNA do VHC no tratamento iii) Recaída/descoberta: o sujeito alcançou níveis indetectáveis ​​de RNA do VHC durante o tratamento ou dentro de 4 semanas após o tratamento e mais tarde mostrou HCV RNA detectável

   Uma Ausência de cirrose é definida como qualquer um dos seguintes:

   • Biópsia hepática dentro de 2 anos de triagem mostrando ausência de cirrose
   • Fibroscan com resultado ≤ 12,5 kPa dentro de 6 meses da linha de base/dia1
   • Pontuação FibroTest de ≤ 0,48 E APRI de ≤ 1 realizada durante a triagem Na ausência de um diagnóstico definitivo da presença ou ausência de cirrose pelos critérios acima, uma biópsia hepática é necessária. Os resultados da biópsia hepática substituem os resultados obtidos pelo Fibroscan ou pelo Fibro Test.
7. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18 kg/m2.
8. ECG de triagem sem anormalidades clinicamente significativas.

9. Os indivíduos devem ter os seguintes parâmetros laboratoriais na triagem:

   • ALT ≤ 10 x o limite superior do normal (ULN)
   • AST ≤ 10 x LSN
   • Hemoglobina ≥ 12 g/dL para homens, ≥ 11 g/dL para mulheres
   • Plaquetas > 50.000 células/mm3
   • INR ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito tenha hemofilia conhecida ou esteja estável em um regime anticoagulante que afete o INR
   • Albumina ≥ 3 g/dL
   • Bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN
   • HbA1c ≤ 10%
   • Depuração de creatinina (CLcr) ≥ 60 mL/min, calculada pela equação de Cockcroft-Gault
10. O sujeito não foi tratado com nenhum medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias da visita de triagem.

11. Um sujeito do sexo feminino é elegível para entrar no estudo se for confirmado que ela é:

    1. Não está grávida ou amamentando
    2. De não ter potencial para engravidar (ou seja, mulheres que fizeram histerectomia, ambos os ovários removidos ou insuficiência ovariana clinicamente documentada, ou são mulheres na pós-menopausa > 50 anos de idade com interrupção [por 12 meses] da menstruação anterior), ou

    3. Com potencial para engravidar (isto é, mulheres que não fizeram histerectomia, ambos os ovários foram removidos ou nenhuma insuficiência ovariana documentada clinicamente). Mulheres ≤ 50 anos de idade com amenorreia serão consideradas com potencial para engravidar. Essas mulheres devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina na consulta inicial/dia 1 antes da randomização. Eles também devem concordar com um dos seguintes de 3 semanas antes da linha de base/dia 1 até 6 meses após a última dose de RBV:

       • Abstinência total de relações sexuais. A abstinência periódica de relações sexuais (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulação) não é permitida.

    Ou

    • Uso consistente e correto de 1 dos seguintes métodos de controle de natalidade listados abaixo, além de um parceiro masculino que usa preservativo corretamente desde a data da triagem até 6 meses após a última dose de RBV. Mulheres com potencial para engravidar não devem usar contraceptivos contendo hormônios como forma de controle de natalidade durante o estudo. Indivíduos do sexo feminino que usam um contraceptivo contendo hormônio antes da triagem podem continuar seu regime contraceptivo além dos métodos de controle de natalidade especificados no estudo.
    • Dispositivo intrauterino (DIU) com taxa de falha < 1% ao ano
    • Método de barreira feminina: capuz cervical ou diafragma com agente espermicida
    • Esterilização tubária
    • Vasectomia em parceiro masculino

12. Todos os participantes masculinos do estudo devem concordar em usar um preservativo de forma consistente e correta, enquanto sua parceira concorda em usar um dos métodos não hormonais de controle de natalidade listados acima ou um contraceptivo contendo hormônio listado abaixo, a partir da data da triagem até 7 meses após a última dose de RBV:

    • Implantes de levonorgestrel
    • progesterona injetável
    • Contraceptivos orais (combinados ou apenas progesterona)
    • anel vaginal anticoncepcional
    • Adesivo anticoncepcional transdérmico
13. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma por pelo menos 7 meses após a última dose de RBV.
14. O sujeito deve estar de boa saúde, conforme determinado pelo Investigador.
15. O sujeito deve ser capaz de cumprir as instruções de dosagem para administração do medicamento em estudo e concluir o cronograma de avaliações do estudo.

Critérios de inclusão para a Parte B

Os indivíduos devem atender a todos os critérios de inclusão a seguir para serem elegíveis para participação neste estudo.

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
2. Homem ou mulher, idade ≥ 18 anos.
3. Genótipo 4 do HCV na triagem determinada pelo Laboratório Central. Quaisquer resultados não definitivos excluirão o sujeito da participação no estudo. O resultado histórico da participação anterior neste estudo é aceitável, se aplicável.
4. Coorte 1 apenas: RNA do HCV ≥ 104 UI/mL na triagem.
5. Infecção crônica por HCV (≥ 6 meses) documentada pelo histórico médico.
6. Coorte 1 apenas: virgem de tratamento para VHC, definida como nenhuma exposição prévia a qualquer IFN, RBV ou outro agente antiviral de ação direta específico aprovado ou experimental para VHC

7. IMC ≥ 18 kg/m2

   A ausência de cirrose é definida como qualquer um dos seguintes:

   1. Biópsia hepática dentro de 2 anos de triagem mostrando ausência de cirrose
   2. Fibroscan com um resultado de ≤ 12,5 kPa dentro de 6 meses da linha de base/Dia1 Pontuação do teste C- Fibro de ≤ 0,48 E APRI de ≤ 1 realizado durante a triagem

   Na ausência de um diagnóstico definitivo da presença ou ausência de cirrose pelos critérios acima, é necessária uma biópsia hepática. Os resultados da biópsia hepática substituem os resultados obtidos pelo Fibroscan ou pelo Fibro Test.

8. ECG de triagem sem anormalidades clinicamente significativas.

9. Os indivíduos devem ter os seguintes parâmetros laboratoriais na triagem:

   • ALT ≤ 10 x o limite superior do normal (ULN)
   • AST ≤ 10 x LSN
   • Hemoglobina ≥ 12 g/dL para homens, ≥ 11 g/dL para mulheres
   • Plaquetas > 50.000 células/mm3
   • INR ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito tenha hemofilia conhecida ou esteja estável em um regime anticoagulante que afete o INR
   • Albumina ≥ 3 g/dL
   • Bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN
   • HbA1c ≤ 10%
   • Depuração de creatinina (CLcr) ≥ 60 mL/min, calculada pela equação de Cockcroft-Gault

   Os indivíduos que receberam tratamento anterior neste estudo e que atualmente não atendem a todos os requisitos acima podem ser inscritos na Coorte 2 da Parte B a pedido do Investigador e com a aprovação do Monitor Médico ou Diretor do Estudo.

10. O sujeito não foi tratado com nenhum medicamento ou dispositivo experimental dentro de 28 dias da visita inicial/dia 1.

11. Um sujeito do sexo feminino é elegível para entrar no estudo se for confirmado que ela é:

    D Não está grávida ou amamentando e Não tem potencial para engravidar (isto é, mulheres que fizeram histerectomia, ambos os ovários foram removidos ou insuficiência ovariana clinicamente documentada, ou são mulheres na pós-menopausa > 50 anos de idade com interrupção [por 12 meses] da menstruação anterior ), ou

    F Com potencial para engravidar (isto é, mulheres que não fizeram histerectomia, ambos os ovários foram removidos ou nenhuma falha ovariana documentada clinicamente). Mulheres ≤ 50 anos de idade com amenorreia serão consideradas com potencial para engravidar. Essas mulheres devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina na consulta inicial/dia 1 antes da randomização. Eles também devem concordar com um dos seguintes de 3 semanas antes da linha de base/dia 1 até 30 dias após a última dose de LDV/SOF ou 6 meses após a última dose de RBV:

    • Abstinência total de relações sexuais. A abstinência periódica de relações sexuais (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulação) não é permitida.

    Ou

    • Uso consistente e correto de 1 dos seguintes métodos de controle de natalidade listados abaixo, além de um parceiro masculino que usa preservativo corretamente desde a data da triagem até 30 dias após a última dose de LDV/SOF ou 6 meses após a última dose de RBV.
    • Dispositivo intrauterino (DIU) com taxa de falha < 1% ao ano
    • Método de barreira feminina: capuz cervical ou diafragma com agente espermicida
    • Esterilização tubária
    • Vasectomia em parceiro masculino
    • Implantes de levonorgestrel
    • progesterona injetável
    • Contraceptivos orais (combinados ou apenas progesterona)
    • anel vaginal anticoncepcional
    • Adesivo anticoncepcional transdérmico
12. Todos os participantes masculinos do estudo devem concordar em usar um preservativo de forma consistente e correta desde a linha de base até 90 dias após a última dose de LDV/SOF ou 7 meses após a última dose de RBV. Se sua parceira estiver em idade fértil (conforme definido acima), ela deve usar 1 dos métodos de controle de natalidade listados acima a partir da data da triagem até 90 dias após a última dose de LDV/SOF ou 7 meses após a última dose de LDV/SOF RBV.
13. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma por pelo menos 7 meses após a última dose de RBV ou 90 dias após a última dose de LDV/SOF, conforme aplicável.
14. O sujeito deve estar de boa saúde, conforme determinado pelo Investigador.
15. O sujeito deve ser capaz de cumprir as instruções de dosagem para administração do medicamento em estudo e concluir o cronograma de avaliações do estudo.

Critério de exclusão

Critérios de Exclusão para a Parte A

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos neste estudo.

1. apenas para indivíduos virgens de tratamento: Exposição prévia a IFN, RBV ou outro antiviral de ação direta aprovado ou experimental direcionado ao HCV.
2. para indivíduos com experiência em tratamento: exposição prévia a um inibidor de NS5a, inibidor de nucleotídeo NS5b ou inibidor não nucleotídico de NS5b direcionado ao HCV
3. Mulher ou homem grávida ou amamentando com parceira grávida.
4. Doença hepática crônica de etiologia não-HCV (por exemplo, hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de α1 antitripsina, colangite).
5. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
6. Contraindicação à terapia com RBV, por exemplo, história de hemoglobinopatia clinicamente significativa (doença falciforme, talassemia).
7. História de malignidade diagnosticada ou tratada dentro de 5 anos (tratamento localizado recente de câncer de pele escamoso ou basocelular não invasivo é permitido; carcinoma cervical in situ é permitido se tratado adequadamente antes da triagem); indivíduos sob avaliação para malignidade não são elegíveis.
8. Uso crônico de agentes imunossupressores administrados sistemicamente (por exemplo, equivalente a prednisona > 10 mg/dia).
9. Abuso de drogas ou álcool clinicamente relevante dentro de 12 meses após a triagem. Uma triagem de drogas positiva excluirá indivíduos, a menos que possa ser explicada por um medicamento prescrito; o diagnóstico e a prescrição devem ser aprovados pelo investigador.
10. História do transplante de órgãos sólidos.
11. Histórico atual ou anterior de descompensação hepática clínica (por exemplo, ascite, hemorragia varicosa, encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal e síndrome hepatopulmonar).
12. Histórico de doença clinicamente significativa ou qualquer outro distúrbio médico importante que possa interferir no tratamento, avaliação ou conformidade do sujeito com o protocolo.
13. Histórico de distúrbio gastrointestinal (ou condição pós-operatória) que possa interferir na absorção do medicamento em estudo.
14. História de doença pulmonar significativa, doença cardíaca significativa ou porfiria.
15. Ingestão excessiva de álcool, definida como 3 copos/dia (1 copo equivale a 284 mL de cerveja, 125 mL de vinho ou 25 mL de destilados) para mulheres e 4 copos/dia para homens.
16. Histórico de dificuldade na coleta de sangue e/ou acesso venoso deficiente para fins de flebotomia.
17. Doação ou perda de mais de 400 mL de sangue dentro de 2 meses antes da linha de base/dia 1.
18. Hipersensibilidade conhecida ao RBV, ao medicamento experimental do estudo, aos metabólitos ou aos excipientes da formulação.

Critérios de exclusão para a Parte B

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos neste estudo.

1. Apenas para indivíduos virgens de tratamento (Coorte 1): Exposição prévia a IFN, RBV ou outro antiviral de ação direta aprovado ou experimental direcionado ao HCV.

2. Histórico atual ou anterior de qualquer um dos seguintes:

   A Descompensação hepática clínica (ou seja, ascite, encefalopatia ou hemorragia varicosa) B Doença clinicamente significativa (que não seja HCV) ou qualquer outro distúrbio médico importante que possa interferir no tratamento, avaliação ou conformidade do sujeito com o protocolo ou na avaliação atual para um doença potencialmente clinicamente significativa (que não seja HCV) C Distúrbio gastrointestinal ou condição pós-operatória que possa interferir na absorção do medicamento do estudo D Transplante de órgão sólido E Doença pulmonar significativa, doença cardíaca significativa ou porfiria F Hospitalização psiquiátrica, tentativa de suicídio e/ ou um período de incapacidade como resultado de sua doença psiquiátrica nos últimos 5 anos Indivíduos com doença psiquiátrica (sem as condições mencionadas anteriormente) que está bem controlada em um regime de tratamento estável por pelo menos 6 meses antes da linha de base/dia 1 ou que não tenha necessitado de medicação nos últimos 12 meses pode se inscrever.

   G Qualquer malignidade nos 5 anos anteriores à triagem, com exceção de cânceres específicos que são curados por ressecção cirúrgica (câncer de células basais da pele, etc.) para fins de flebotomia I Alergia medicamentosa significativa (como anafilaxia ou hepatotoxicidade)

3. Doença hepática crônica de etiologia não-HCV (por exemplo, hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de α1 antitripsina, colangite)
4. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)
5. Uso de qualquer medicamento concomitante proibido
6. Contra-indicação à terapia com RBV, incluindo história significativa de hemoglobinopatia clinicamente significativa (por exemplo, doença falciforme, talassemia)
7. No julgamento do investigador, qualquer abuso de drogas ou álcool clinicamente relevante dentro de 12 meses da triagem que possa interferir no tratamento do sujeito, avaliação da conformidade com o protocolo
8. Mulheres grávidas ou amamentando ou homens com parceira grávida
9. Hipersensibilidade conhecida a RBV, SOF ou excipientes da formulação