Randomiserad, öppen studie för att utvärdera säkerheten och effekten av Sofosbuvir Tablet Plus Ribavirin Tablett (Del A) kontra engångsdos (2 tabletter) av EHCV innehållande Sofosbuvir, Ribavirin och naturligt antihemolytikum (B) hos egyptiska vuxna med kroniska Genotyp 4 HCV-infektion

Inklusionskriterier

Inklusionskriterier för del A

Försökspersoner måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till deltagande i denna studie.

1. Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke.
2. Man eller kvinna, ålder ≥ 18 år.
3. HCV RNA ≥ 104 IE/ml vid screening.

4. Bekräftad kronisk HCV-infektion som dokumenterats av antingen:

   a. ett positivt anti-HCV-antikroppstest eller positivt HCV-RNA eller positivt HCV-genotypningstest minst 6 månader före baslinjen/dag 1-besöket, eller

5. HCV genotyp 4 vid screening som bestämts av Central Laboratory. Alla icke-definitiva resultat kommer att utesluta försökspersonen från studiedeltagande.

6. Patientens medicinska journaler måste vara tillräckliga för att kategorisera tidigare behandlingshistorik som något av följande:

   i) IFN-intolerant: försökspersonen hade dokumenterad intolerans mot IFN under tidigare IFN-behandling på upp till 12 veckor ii) Bortsvar: försökspersonen uppnådde inte odetekterbara HCV-RNA-nivåer vid behandlingen iii) Återfall/genombrott: försökspersonen uppnådde odetekterbara HCV-RNA-nivåer under behandling eller inom 4 veckor efter behandling och visade senare påvisbart HCV-RNA

   En frånvaro av cirros definieras som något av följande:

   • Leverbiopsi inom 2 år efter screening som visar frånvaro av cirros
   • Fibroskanning med ett resultat på ≤ 12,5 kPa inom 6 månader efter Baseline/Day1
   • FibroTest-poäng på ≤ 0,48 OCH APRI på ≤ 1 utfört under screening I avsaknad av en definitiv diagnos på förekomst eller frånvaro av cirros enligt ovanstående kriterier krävs en leverbiopsi. Leverbiopsiresultat ersätter resultaten från Fibroscan eller Fibro Test.
7. Body mass index (BMI) ≥ 18 kg/m2.
8. Screening av EKG utan kliniskt signifikanta avvikelser.

9. Försökspersoner måste ha följande laboratorieparametrar vid screening:

   • ALT ≤ 10 x den övre normalgränsen (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • Hemoglobin ≥ 12 g/dL för män, ≥ 11 g/dL för kvinnliga försökspersoner
   • Blodplättar > 50 000 celler/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN såvida inte patienten har känd blödarsjuka eller är stabil på en antikoagulantia som påverkar INR
   • Albumin ≥ 3 g/dL
   • Direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • HbA1c ≤ 10 %
   • Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation
10. Försökspersonen har inte behandlats med något prövningsläkemedel eller enhet inom 30 dagar efter screeningbesöket.

11. En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta i studien om det bekräftas att hon är:

    1. Inte gravid eller ammande
    2. Med icke-fertil ålder (dvs. kvinnor som har genomgått en hysterektomi, båda äggstockarna borttagna eller medicinskt dokumenterad ovariesvikt, eller är postmenopausala kvinnor > 50 år med upphörande [i 12 månader] av tidigare förekommande menstruationer), eller

    3. Av fertilitet (dvs kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, båda äggstockarna borttagna eller ingen medicinskt dokumenterad äggstockssvikt). Kvinnor ≤ 50 år med amenorré kommer att anses vara i fertil ålder. Dessa kvinnor måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest på Baseline/Dag 1-besöket före randomisering. De måste också godkänna något av följande från 3 veckor före Baseline/Dag 1 till 6 månader efter sista dosen av RBV:

       • Fullständig avhållsamhet från samlag. Periodisk avhållsamhet från samlag (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) är inte tillåten.

    Eller

    • Konsekvent och korrekt användning av 1 av följande preventivmetoder listade nedan, förutom en manlig partner som korrekt använder kondom från datumet för screening till 6 månader efter den sista dosen av RBV. Kvinnor i fertil ålder får inte förlita sig på hormonhaltiga preventivmedel som en form av preventivmedel under studien. Kvinnliga försökspersoner som använder ett hormoninnehållande preventivmedel före screening kan fortsätta sin preventivmetod utöver studiens specificerade preventivmedel.
    • Intrauterin enhet (IUD) med en felfrekvens på < 1 % per år
    • Kvinnlig barriärmetod: cervikal mössa eller diafragma med spermiedödande medel
    • Tubalsterilisering
    • Vasektomi hos manlig partner

12. Alla manliga studiedeltagare måste gå med på att konsekvent och korrekt använda kondom, medan deras kvinnliga partner går med på att använda antingen 1 av de icke-hormonella preventivmetoderna som anges ovan eller ett hormoninnehållande preventivmedel som anges nedan, från datumet för screening till 7. månader efter deras sista dos av RBV:

    • Implantat av levonorgestrel
    • Injicerbart progesteron
    • Orala preventivmedel (antingen kombinerade eller endast progesteron)
    • Preventivmedel vaginal ring
    • Transdermalt p-plåster
13. Manliga försökspersoner måste gå med på att avstå från spermiedonation i minst 7 månader efter den sista dosen av RBV.
14. Försökspersonen måste ha allmänt god hälsa enligt utredarens bedömning.
15. Försökspersonen måste kunna följa doseringsinstruktionerna för administrering av studieläkemedel och kunna fullfölja studieschemat för bedömningar.

Inklusionskriterier för del B

Försökspersoner måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till deltagande i denna studie.

1. Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke.
2. Man eller kvinna, ålder ≥ 18 år.
3. HCV genotyp 4 vid screening som bestämts av Central Laboratory. Alla icke-definitiva resultat kommer att utesluta försökspersonen från studiedeltagande. Historiska resultat från tidigare deltagande i denna studie är acceptabla, om tillämpligt.
4. Endast kohort 1: HCV RNA ≥ 104 IE/ml vid screening.
5. Kronisk HCV-infektion (≥ 6 månader) dokumenterad av medicinsk historia.
6. Endast kohort 1: HCV-behandlingsnaiv, definierad som ingen tidigare exponering för något IFN, RBV eller annat godkänt eller experimentellt HCV-specifikt direktverkande antiviralt medel

7. BMI ≥ 18 kg/m2

   Frånvaro av cirros definieras som något av följande:

   1. Leverbiopsi inom 2 år efter screening som visar frånvaro av cirros
   2. Fibroskanning med ett resultat på ≤ 12,5 kPa inom 6 månader från Baseline/Dag1 C- Fibrotestresultat på ≤ 0,48 OCH APRI på ≤ 1 utfört under screening

   I avsaknad av en definitiv diagnos av förekomst eller frånvaro av cirros enligt ovanstående kriterier, krävs en leverbiopsi. Leverbiopsiresultat ersätter resultaten från Fibroscan eller Fibro Test.

8. Screening av EKG utan kliniskt signifikanta avvikelser.

9. Försökspersoner måste ha följande laboratorieparametrar vid screening:

   • ALT ≤ 10 x den övre normalgränsen (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • Hemoglobin ≥ 12 g/dL för män, ≥ 11 g/dL för kvinnliga försökspersoner
   • Blodplättar > 50 000 celler/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN såvida inte patienten har känd blödarsjuka eller är stabil på en antikoagulantia som påverkar INR
   • Albumin ≥ 3 g/dL
   • Direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • HbA1c ≤ 10 %
   • Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation

   Försökspersoner som fått tidigare behandling i denna studie och som för närvarande inte uppfyller alla ovanstående krav kan registreras i del B-kohort 2 på begäran av utredaren och med godkännande av medicinsk monitor eller studieledare.

10. Försökspersonen har inte behandlats med något prövningsläkemedel eller apparat inom 28 dagar efter Baseline/Dag 1-besöket.

11. En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta i studien om det bekräftas att hon är:

    D Inte gravid eller ammande e Av icke-fertil ålder (dvs kvinnor som har genomgått en hysterektomi, båda äggstockarna avlägsnats eller medicinskt dokumenterad ovariesvikt, eller är postmenopausala kvinnor > 50 år med upphörande [i 12 månader] av tidigare förekommande menstruationer ), eller

    F Av fertilitet (dvs. kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, båda äggstockarna borttagna eller ingen medicinskt dokumenterad äggstockssvikt). Kvinnor ≤ 50 år med amenorré kommer att anses vara i fertil ålder. Dessa kvinnor måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest på Baseline/Dag 1-besöket före randomisering. De måste också acceptera något av följande från 3 veckor före Baseline/Dag 1 till 30 dagar efter den sista dosen av LDV/SOF eller 6 månader efter den sista dosen av RBV:

    • Fullständig avhållsamhet från samlag. Periodisk avhållsamhet från samlag (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) är inte tillåten.

    Eller

    • Konsekvent och korrekt användning av 1 av följande preventivmetoder listade nedan, förutom en manlig partner som korrekt använder kondom från datumet för screening till 30 dagar efter den sista dosen av LDV/SOF eller 6 månader efter den sista dosen av RBV.
    • Intrauterin enhet (IUD) med en felfrekvens på < 1 % per år
    • Kvinnlig barriärmetod: cervikal mössa eller diafragma med spermiedödande medel
    • Tubalsterilisering
    • Vasektomi hos manlig partner
    • Implantat av levonorgestrel
    • Injicerbart progesteron
    • Orala preventivmedel (antingen kombinerade eller endast progesteron)
    • Preventivmedel vaginal ring
    • Transdermalt p-plåster
12. Alla manliga studiedeltagare måste gå med på att konsekvent och korrekt använda kondom från Baseline fram till 90 dagar efter sin sista dos av LDV/SOF eller 7 månader efter sin sista dos av RBV. Om deras kvinnliga partner är i fertil ålder (enligt definitionen ovan), måste hon använda en av preventivmetoderna som anges ovan från datumet för screening till 90 dagar efter deras sista dos av LDV/SOF eller 7 månader efter deras sista dos av RBV.
13. Manliga försökspersoner måste gå med på att avstå från spermiedonation i minst 7 månader efter den sista dosen av RBV eller 90 dagar efter sin sista dos av LDV/SOF, beroende på vad som är tillämpligt.
14. Försökspersonen måste ha allmänt god hälsa enligt utredarens bedömning.
15. Försökspersonen måste kunna följa doseringsinstruktionerna för administrering av studieläkemedel och kunna fullfölja studieschemat för bedömningar.

Exklusions kriterier

Uteslutningskriterier för del A

Försökspersoner som uppfyller något av följande uteslutningskriterier ska inte registreras i denna studie.

1. endast för behandlingsnaiva försökspersoner: Tidigare exponering för IFN, RBV eller annan godkänd eller experimentell direktverkande antiviral inriktning mot HCV.
2. för behandlingserfarna försökspersoner: tidigare exponering för en NS5a-hämmare, NS5b-nukleotidhämmare eller NS5b-icke-nukleotidhämmare som riktar sig mot HCV
3. Gravid eller ammande kvinna eller man med gravid kvinnlig partner.
4. Kronisk leversjukdom av en icke-HCV-etiologi (t.ex. hemokromatos, Wilsons sjukdom, α1-antitrypsinbrist, kolangit).
5. Infektion med hepatit B-virus (HBV) eller humant immunbristvirus (HIV).
6. Kontraindikation för RBV-behandling, t.ex. anamnes på kliniskt signifikant hemoglobinopati (sicklecellssjukdom, talassemi).
7. Historik av malignitet som diagnostiserats eller behandlats inom 5 år (nyligen lokaliserad behandling av skivepitelcancer eller icke-invasiv basalcellshudcancer är tillåten; livmoderhalscancer in situ är tillåtet om det behandlas på lämpligt sätt före screening); försökspersoner under utvärdering för malignitet är inte berättigade.
8. Kronisk användning av systemiskt administrerade immunsuppressiva medel (t.ex. prednisonekvivalent > 10 mg/dag).
9. Kliniskt relevant drog- eller alkoholmissbruk inom 12 månader efter screening. En positiv läkemedelsscreening kommer att utesluta försökspersoner om det inte kan förklaras av en ordinerad medicin; diagnosen och ordinationen ska godkännas av utredaren.
10. Historik om solid organtransplantation.
11. Nuvarande eller tidigare anamnes på klinisk leverdekompensation (t.ex. ascites, variceal blödning, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom och hepatopulmonellt syndrom).
12. Historik med kliniskt signifikant sjukdom eller någon annan allvarlig medicinsk störning som kan störa patientens behandling, bedömning eller efterlevnad av protokollet.
13. Historik om en gastrointestinal störning (eller postoperativt tillstånd) som kan störa absorptionen av studieläkemedlet.
14. Anamnes med betydande lungsjukdom, signifikant hjärtsjukdom eller porfyri.
15. Överdrivet alkoholintag, definierat som 3 glas/dag (1 glas motsvarar 284 ml öl, 125 ml vin eller 25 ml destillerad sprit) för kvinnor och 4 glas/dag för män.
16. Historik med svårigheter med blodinsamling och/eller dålig venös tillgång för flebotomi.
17. Donation eller förlust av mer än 400 ml blod inom 2 månader före Baseline/Dag 1.
18. Känd överkänslighet mot RBV, studiens prövningsläkemedel, metaboliterna eller formuleringshjälpämnen.

Uteslutningskriterier för del B

Försökspersoner som uppfyller något av följande uteslutningskriterier ska inte registreras i denna studie.

1. Endast för behandlingsnaiva försökspersoner (Kohort 1): Tidigare exponering för IFN, RBV eller annan godkänd eller experimentell direktverkande antiviral inriktning mot HCV.

2. Aktuell eller tidigare historia av något av följande:

   A Klinisk leverdekompensation (dvs. ascites, encefalopati eller variceal blödning) B Kliniskt signifikant sjukdom (annan än HCV) eller någon annan allvarlig medicinsk störning som kan störa patientens behandling, bedömning eller efterlevnad av protokollet, eller aktuell utvärdering för en potentiellt kliniskt signifikant sjukdom (annan än HCV) C Gastrointestinal störning eller postoperativt tillstånd som kan störa absorptionen av studieläkemedlet D Solid organtransplantation E Signifikant lungsjukdom, betydande hjärtsjukdom eller porfyri F Psykiatrisk sjukhusvistelse, självmordsförsök och/ eller en period av funktionshinder till följd av sin psykiatriska sjukdom under de senaste 5 åren. Försökspersoner med psykiatrisk sjukdom (utan de tidigare nämnda tillstånden) som är välkontrollerad på en stabil behandlingsregim i minst 6 månader före Baseline/Dag 1 eller som inte har krävt medicinering under de senaste 12 månaderna kan bli inskriven.

   G Alla maligniteter inom de 5 åren före screening, med undantag för specifika cancerformer som botas genom kirurgisk resektion (basalcellshudcancer, etc.), eller aktuell utvärdering för möjlig malignitet H Svårigheter med bloduppsamling och/eller dålig venös tillgång för flebotomi I Signifikant läkemedelsallergi (såsom anafylaxi eller levertoxicitet)

3. Kronisk leversjukdom av en icke-HCV-etiologi (t.ex. hemokromatos, Wilsons sjukdom, α1-antitrypsinbrist, kolangit)
4. Infektion med hepatit B-virus (HBV) eller humant immunbristvirus (HIV)
5. Användning av förbjudna samtidiga läkemedel
6. Kontraindikation för RBV-behandling, inklusive betydande anamnes på kliniskt signifikant hemoglobinopati (t.ex. sicklecellssjukdom, talassemi)
7. Enligt utredningens bedömning, varje kliniskt relevant drog- eller alkoholmissbruk inom 12 månader efter screening som kan störa patientens behandling, bedömning av överensstämmelse med protokollet
8. Gravida eller ammande honor eller hane med gravid kvinnlig partner
9. Känd överkänslighet mot RBV, SOF eller formuleringshjälpämnen