Randomizovaná, otevřená studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti tablety Sofosbuvir Tablet plus Ribavirin Tablet (část A) versus jedna dávka (2 tablety) EHCV obsahujícího sofosbuvir, ribavirin a přírodní antihemolytikum (B) u egyptských dospělých s chronickou Genotyp 4 HCV infekce

Kritéria pro zařazení

Kritéria zahrnutí pro část A

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byly způsobilé k účasti v této studii.

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena, věk ≥ 18 let.
3. HCV RNA ≥ 104 IU/ml při screeningu.

4. Potvrzená chronická infekce HCV, jak je dokumentováno buď:

   A. pozitivní test na protilátky proti HCV nebo pozitivní HCV RNA nebo pozitivní test genotypizace HCV alespoň 6 měsíců před návštěvou ve výchozím stavu/v den 1, nebo

5. HCV genotyp 4 při screeningu, jak bylo stanoveno Centrální laboratoří. Jakékoli nedefinitivní výsledky vyloučí subjekt z účasti na studii.

6. Zdravotní záznamy subjektu musí být dostatečné, aby bylo možné kategorizovat předchozí léčebnou historii jako jednu z následujících:

   i) Intolerance IFN: subjekt měl zdokumentovanou intoleranci k IFN během předchozí léčby IFN v délce trvání až 12 týdnů ii) Bez odpovědi: subjekt nedosáhl nedetekovatelných hladin HCV RNA při léčbě iii) Relaps/průlom: subjekt dosáhl nedetekovatelných hladin HCV RNA během léčby nebo do 4 týdnů po léčbě a později vykazovaly detekovatelnou HCV RNA

   Absence cirhózy je definována jako kterýkoli z následujících stavů:

   • Biopsie jater do 2 let od screeningu prokazující nepřítomnost cirhózy
   • Fibroscan s výsledkem ≤ 12,5 kPa do 6 měsíců od výchozího stavu/1. den
   • Skóre FibroTest ≤ 0,48 A APRI ≤ 1 provedené během screeningu Pokud neexistuje definitivní diagnóza přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy podle výše uvedených kritérií, je nutná biopsie jater. Výsledky jaterní biopsie nahrazují výsledky získané pomocí Fibroscan nebo Fibro Test.
7. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18 kg/m2.
8. Screeningové EKG bez klinicky významných abnormalit.

9. Subjekty musí mít při screeningu následující laboratorní parametry:

   • ALT ≤ 10 x horní hranice normálu (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • Hemoglobin ≥ 12 g/dl pro muže, ≥ 11 g/dl pro ženy
   • Krevní destičky > 50 000 buněk/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nemá známou hemofilii nebo je stabilní na antikoagulačním režimu ovlivňujícím INR
   • Albumin ≥ 3 g/dl
   • Přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • HbA1c ≤ 10 %
   • Clearance kreatininu (CLcr) ≥ 60 ml/min, vypočtená podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
10. Subjekt nebyl léčen žádným zkoumaným lékem nebo zařízením do 30 dnů od screeningové návštěvy.

11. Žena je způsobilá vstoupit do studie, pokud je potvrzeno, že je:

    1. Ne těhotná nebo kojící
    2. Neplodné (tj. ženy po hysterektomii, odstranění obou vaječníků nebo lékařsky zdokumentované selhání vaječníků nebo ženy po menopauze ve věku > 50 let s ukončením [na 12 měsíců] dříve se vyskytující menstruace), nebo

    3. Ve fertilním věku (tj. ženy, které neprodělaly hysterektomii, nebyly odstraněny oba vaječníky nebo žádné lékařsky doložené selhání vaječníků). Ženy ve věku ≤ 50 let s amenoreou budou považovány za ženy ve fertilním věku. Tyto ženy musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči při návštěvě výchozího stavu/1. den před randomizací. Musí také souhlasit s jedním z následujících od 3 týdnů před výchozím stavem/dnem 1 do 6 měsíců po poslední dávce RBV:

       • Úplná abstinence od pohlavního styku. Periodická abstinence od pohlavního styku (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) není povolena.

    Nebo

    • Důsledné a správné používání 1 z následujících metod antikoncepce uvedených níže navíc k mužskému partnerovi, který správně používá kondom od data screeningu do 6 měsíců po poslední dávce RBV. Ženy ve fertilním věku se během studie nesmí spoléhat na hormonální antikoncepci jako formu antikoncepce. Subjekty ženského pohlaví, které před screeningem užívají hormonální antikoncepci, mohou kromě metod kontroly porodnosti specifikovaných ve studii pokračovat v antikoncepčním režimu.
    • Nitroděložní tělísko (IUD) s mírou selhání < 1 % ročně
    • Ženská bariérová metoda: cervikální čepička nebo diafragma se spermicidním činidlem
    • Tubulární sterilizace
    • Vasektomie u mužského partnera

12. Všichni mužští účastníci studie musí souhlasit s důsledným a správným používáním kondomu, zatímco jejich partnerka souhlasí s používáním jedné z výše uvedených nehormonálních metod antikoncepce nebo níže uvedené antikoncepce obsahující hormony, a to od data screeningu do 7. měsíce po jejich poslední dávce RBV:

    • Implantáty levonorgestrelu
    • Injekční progesteron
    • Perorální antikoncepce (buď kombinovaná nebo pouze progesteronová)
    • Antikoncepční vaginální kroužek
    • Transdermální antikoncepční náplast
13. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu po dobu alespoň 7 měsíců po poslední dávce RBV.
14. Subjekt musí mít obecně dobrý zdravotní stav, jak určí zkoušející.
15. Subjekt musí být schopen dodržovat pokyny pro dávkování pro podávání studovaného léku a musí být schopen dokončit studijní plán hodnocení.

Kritéria zahrnutí pro část B

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byly způsobilé k účasti v této studii.

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena, věk ≥ 18 let.
3. HCV genotyp 4 při screeningu, jak bylo stanoveno Centrální laboratoří. Jakékoli nedefinitivní výsledky vyloučí subjekt z účasti na studii. Historický výsledek z předchozí účasti v této studii je přijatelný, pokud je to vhodné.
4. Pouze kohorta 1: HCV RNA ≥ 104 IU/ml při screeningu.
5. Chronická infekce HCV (≥ 6 měsíců) doložená anamnézou.
6. Pouze kohorta 1: dosud neléčená HCV, definovaná jako žádná předchozí expozice žádnému IFN, RBV nebo jinému schválenému nebo experimentálnímu přímo působícímu antivirotiku specifickému pro HCV

7. BMI ≥ 18 kg/m2

   Absence cirhózy je definována jako kterýkoli z následujících stavů:

   1. Biopsie jater do 2 let od screeningu prokazující nepřítomnost cirhózy
   2. Fibroscan s výsledkem ≤ 12,5 kPa během 6 měsíců od výchozího stavu/1. dne skóre C-Fibro Test ≤ 0,48 A APRI ≤ 1 provedeného během screeningu

   Při absenci definitivní diagnózy přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy podle výše uvedených kritérií je nutná jaterní biopsie. Výsledky jaterní biopsie nahrazují výsledky získané pomocí Fibroscan nebo Fibro Test.

8. Screeningové EKG bez klinicky významných abnormalit.

9. Subjekty musí mít při screeningu následující laboratorní parametry:

   • ALT ≤ 10 x horní hranice normálu (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • Hemoglobin ≥ 12 g/dl pro muže, ≥ 11 g/dl pro ženy
   • Krevní destičky > 50 000 buněk/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nemá známou hemofilii nebo je stabilní na antikoagulačním režimu ovlivňujícím INR
   • Albumin ≥ 3 g/dl
   • Přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • HbA1c ≤ 10 %
   • Clearance kreatininu (CLcr) ≥ 60 ml/min, vypočtená podle Cockcroft-Gaultovy rovnice

   Subjekty, kterým byla v této studii poskytnuta předchozí léčba a kteří v současné době nesplňují všechny výše uvedené požadavky, mohou být na žádost zkoušejícího a se souhlasem lékařského monitoru nebo ředitele studie zapsáni do kohorty 2 části B.

10. Subjekt nebyl léčen žádným zkoumaným lékem nebo zařízením do 28 dnů od základní linie/návštěvy v 1. dni.

11. Žena je způsobilá vstoupit do studie, pokud je potvrzeno, že je:

    D Netěhotná nebo kojící e Neplodné (tj. ženy po hysterektomii, odstranění obou vaječníků nebo lékařsky zdokumentované selhání vaječníků, nebo ženy po menopauze ve věku > 50 let s přerušením [na 12 měsíců] dříve se vyskytující menstruace ), nebo

    F Ve fertilním věku (tj. ženy, které neprodělaly hysterektomii, nebyly odstraněny oba vaječníky nebo nemají lékařsky doložené selhání vaječníků). Ženy ve věku ≤ 50 let s amenoreou budou považovány za ženy ve fertilním věku. Tyto ženy musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči při návštěvě výchozího stavu/1. den před randomizací. Musí také souhlasit s jedním z následujících od 3 týdnů před výchozím stavem/1. dnem do 30 dnů po poslední dávce LDV/SOF nebo 6 měsíců po poslední dávce RBV:

    • Úplná abstinence od pohlavního styku. Periodická abstinence od pohlavního styku (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) není povolena.

    Nebo

    • Důsledné a správné používání 1 z následujících metod antikoncepce uvedených níže navíc k mužskému partnerovi, který správně používá kondom od data screeningu do 30 dnů po poslední dávce LDV/SOF nebo 6 měsíců po poslední dávce RBV.
    • Nitroděložní tělísko (IUD) s mírou selhání < 1 % ročně
    • Ženská bariérová metoda: cervikální čepička nebo diafragma se spermicidním činidlem
    • Tubulární sterilizace
    • Vasektomie u mužského partnera
    • Implantáty levonorgestrelu
    • Injekční progesteron
    • Perorální antikoncepce (buď kombinovaná nebo pouze progesteronová)
    • Antikoncepční vaginální kroužek
    • Transdermální antikoncepční náplast
12. Všichni mužští účastníci studie musí souhlasit s důsledným a správným používáním kondomu ze základního stavu do 90 dnů po jejich poslední dávce LDV/SOF nebo 7 měsíců po jejich poslední dávce RBV. Pokud je jejich partnerka v plodném věku (jak je definováno výše), musí používat jednu z výše uvedených metod antikoncepce od data screeningu do 90 dnů po jejich poslední dávce LDV/SOF nebo 7 měsíců po jejich poslední dávce RBV.
13. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermií po dobu alespoň 7 měsíců po poslední dávce RBV nebo 90 dnů po jejich poslední dávce LDV/SOF, podle potřeby.
14. Subjekt musí mít obecně dobrý zdravotní stav, jak určí zkoušející.
15. Subjekt musí být schopen dodržovat pokyny pro dávkování pro podávání studovaného léku a musí být schopen dokončit studijní plán hodnocení.

Kritéria vyloučení

Kritéria vyloučení pro část A

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících vylučovacích kritérií, nebudou do této studie zařazeny.

1. pouze pro subjekty dosud neléčené: Předchozí expozice IFN, RBV nebo jinému schválenému nebo experimentálnímu přímo působícímu antivirotikum zaměřenému na HCV.
2. pro subjekty se zkušenostmi s léčbou: předchozí expozice inhibitoru NS5a, nukleotidovému inhibitoru NS5b nebo nenukleotidovému inhibitoru NS5b zaměřenému na HCV
3. Těhotná nebo kojící žena nebo muž s těhotnou partnerkou.
4. Chronické onemocnění jater jiné než HCV etiologie (např. hemochromatóza, Wilsonova choroba, deficit α1 antitrypsinu, cholangitida).
5. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV).
6. Kontraindikace terapie RBV, např. anamnéza klinicky významné hemoglobinopatie (srpkovitá anémie, talasémie).
7. Malignita v anamnéze diagnostikovaná nebo léčená do 5 let (je povolena nedávná lokalizovaná léčba spinocelulárního nebo neinvazivního karcinomu kůže bazálních buněk; cervikální karcinom in situ je povolen, pokud je před screeningem vhodně léčen); subjekty hodnocené na malignitu nejsou způsobilé.
8. Chronické užívání systémově podávaných imunosupresiv (např. ekvivalent prednisonu > 10 mg/den).
9. Klinicky relevantní zneužívání drog nebo alkoholu do 12 měsíců od screeningu. Pozitivní lékový screening vyloučí subjekty, pokud to nelze vysvětlit předepsaným lékem; diagnóza a předpis by měl schválit zkoušející.
10. Transplantace pevných orgánů v anamnéze.
11. Současná nebo předchozí anamnéza klinické jaterní dekompenzace (např. ascites, varixové krvácení, jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom a hepatopulmonální syndrom).
12. Anamnéza klinicky významného onemocnění nebo jakékoli jiné závažné zdravotní poruchy, která může interferovat s léčbou subjektu, hodnocením nebo dodržováním protokolu.
13. Anamnéza gastrointestinální poruchy (nebo pooperační stav), která by mohla interferovat s vstřebáváním studovaného léku.
14. Anamnéza významného plicního onemocnění, významného srdečního onemocnění nebo porfyrie.
15. Nadměrné požití alkoholu, definované jako 3 sklenice/den (1 sklenice odpovídá 284 ml piva, 125 ml vína nebo 25 ml destilátu) pro ženy a 4 sklenice/den pro muže.
16. Anamnéza potíží s odběrem krve a/nebo špatný žilní přístup pro účely flebotomie.
17. Darování nebo ztráta více než 400 ml krve během 2 měsíců před výchozím stavem/dnem 1.
18. Známá přecitlivělost na RBV, hodnocený léčivý přípravek, metabolity nebo pomocné látky přípravku.

Kritéria vyloučení pro část B

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících vylučovacích kritérií, nebudou do této studie zařazeny.

1. Pouze pro subjekty dosud neléčené (Kohorta 1): Předchozí expozice IFN, RBV nebo jiným schváleným nebo experimentálním přímo působícím antivirotikům zaměřeným na HCV.

2. Současná nebo předchozí historie některého z následujících:

   A Klinická jaterní dekompenzace (tj. ascites, encefalopatie nebo krvácení z varixů) B Klinicky významné onemocnění (jiné než HCV) nebo jakákoli jiná závažná zdravotní porucha, která může narušovat léčbu subjektu, hodnocení nebo dodržování protokolu nebo aktuální hodnocení potenciálně klinicky významné onemocnění (jiné než HCV) C Gastrointestinální porucha nebo pooperační stav, který by mohl narušit vstřebávání studovaného léku D Transplantace pevných orgánů E ​​Významné plicní onemocnění, významné srdeční onemocnění nebo porfyrie F Psychiatrická hospitalizace, pokus o sebevraždu a/ nebo období invalidity v důsledku jejich psychiatrického onemocnění během posledních 5 let Subjekty s psychiatrickým onemocněním (bez výše uvedených stavů), které je dobře kontrolováno na stabilním léčebném režimu po dobu alespoň 6 měsíců před výchozím stavem/dnem 1 nebo může být zapsána, která v posledních 12 měsících nevyžadovala léky.

   G Jakákoli malignita během 5 let před screeningem, s výjimkou specifických rakovin, které jsou vyléčeny chirurgickou resekcí (bazocelulární karcinom kůže atd.), nebo současného hodnocení možné malignity H Obtíže s odběrem krve a/nebo špatný žilní přístup pro účely flebotomie I Významná léková alergie (jako je anafylaxe nebo hepatotoxicita)

3. Chronické onemocnění jater jiné než HCV etiologie (např. hemochromatóza, Wilsonova choroba, nedostatek α1 antitrypsinu, cholangitida)
4. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV)
5. Užívání jakýchkoli zakázaných souběžných léků
6. Kontraindikace terapie RBV, včetně významné anamnézy klinicky významné hemoglobinopatie (např. srpkovitá anémie, talasémie)
7. Podle úsudku výzkumného pracovníka jakékoli klinicky relevantní zneužívání drog nebo alkoholu během 12 měsíců od screeningu, které může narušovat léčbu subjektu, posouzení souladu s protokolem
8. Těhotné nebo kojící ženy nebo muž s těhotnou partnerkou
9. Známá přecitlivělost na RBV, SOF nebo pomocné látky přípravku