Рандомизированное открытое исследование по оценке безопасности и эффективности таблетки софосбувира плюс таблетка рибавирина (часть A) по сравнению с разовой дозой (2 таблетки) EHCV, содержащей софосбувир, рибавирин и натуральный антигемолитик (B), у взрослых египтян с хроническими Генотип 4 ВГС-инфекция

Критерии включения

Критерии включения в часть A

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании.

1. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие.
2. Мужчина или женщина, возраст ≥ 18 лет.
3. РНК ВГС ≥ 104 МЕ/мл при скрининге.

4. Подтвержденная хроническая инфекция ВГС, подтвержденная одним из следующих документов:

   а. положительный результат теста на антитела к ВГС или положительный результат на РНК ВГС или положительный результат теста на генотипирование ВГС не менее чем за 6 месяцев до исходного уровня/посещения в 1-й день, или

5. Генотип 4 ВГС при скрининге, определенный Центральной лабораторией. Любые неокончательные результаты исключат субъекта из участия в исследовании.

6. Медицинские записи субъекта должны быть достаточными для того, чтобы классифицировать предыдущее лечение как одно из следующего:

   i) Непереносимость IFN: у субъекта была задокументирована непереносимость IFN во время предшествующей терапии IFN продолжительностью до 12 недель ii) Отсутствие ответа: субъект не достиг неопределяемых уровней РНК ВГС при лечении iii) Рецидив/прорыв: субъект достиг неопределяемых уровней РНК ВГС во время лечения или в течение 4 недель после лечения, а позже обнаруживалась определяемая РНК ВГС

   Отсутствие цирроза определяется как любое из следующего:

   • Биопсия печени в течение 2 лет после скрининга, показывающая отсутствие цирроза
   • Fibroscan с результатом ≤ 12,5 кПа в течение 6 месяцев от исходного уровня/день1
   • Оценка FibroTest ≤ 0,48 И APRI ≤ 1, выполненная во время скрининга. При отсутствии окончательного диагноза наличия или отсутствия цирроза печени по вышеуказанным критериям требуется биопсия печени. Результаты биопсии печени заменяют результаты, полученные с помощью Fibroscan или Fibro Test.
7. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18 кг/м2.
8. Скрининговая ЭКГ без клинически значимых отклонений.

9. Субъекты должны иметь следующие лабораторные параметры при скрининге:

   • ALT ≤ 10 x верхняя граница нормы (ВГН)
   • АСТ ≤ 10 х ВГН
   • Гемоглобин ≥ 12 г/дл для мужчин, ≥ 11 г/дл для женщин
   • Тромбоциты > 50 000 клеток/мм3
   • МНО ≤ 1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда субъект страдает гемофилией или стабилен при лечении антикоагулянтами, влияющими на МНО.
   • Альбумин ≥ 3 г/дл
   • Прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН
   • HbA1c ≤ 10%
   • Клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта.
10. Субъект не лечился каким-либо исследуемым препаратом или устройством в течение 30 дней после визита для скрининга.

11. Субъект женского пола имеет право участвовать в исследовании, если будет подтверждено, что она:

    1. Не беременна и не кормит грудью
    2. Женщины, не способные к деторождению (т. е. женщины, перенесшие гистерэктомию, удаление обоих яичников или подтвержденную медицинскими документами недостаточность яичников, или женщины в постменопаузе > 50 лет с прекращением [на 12 месяцев] предшествующих менструаций), или

    3. Способность к деторождению (т. е. женщины, у которых не было гистерэктомии, удаления обоих яичников или отсутствия документально подтвержденной медицинской недостаточности яичников). Женщины в возрасте ≤ 50 лет с аменореей считаются способными к деторождению. Эти женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста мочи на беременность во время визита на исходном уровне/в 1-й день перед рандомизацией. Они также должны согласиться на одно из следующих условий в период от 3 недель до исходного уровня/дня 1 и до 6 месяцев после последней дозы RBV:

       • Полное воздержание от половых контактов. Периодическое воздержание от полового акта (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) не допускается.

    Или

    • Постоянное и правильное использование одного из следующих методов контроля над рождаемостью, перечисленных ниже, в дополнение к партнеру-мужчине, который правильно использует презерватив с даты скрининга и до 6 месяцев после последней дозы RBV. Женщины детородного возраста не должны полагаться на гормоносодержащие противозачаточные средства в качестве формы контроля над рождаемостью во время исследования. Субъекты женского пола, использующие гормоносодержащие противозачаточные средства до скрининга, могут продолжать свой режим контрацепции в дополнение к указанным в исследовании методам контроля над рождаемостью.
    • Внутриматочная спираль (ВМС) с частотой неудач < 1% в год
    • Женский барьерный метод: цервикальный колпачок или диафрагма со спермицидным средством.
    • Трубная стерилизация
    • Вазэктомия у партнера-мужчины

12. Все участники исследования мужского пола должны дать согласие на постоянное и правильное использование презерватива, в то время как их партнерша соглашается использовать либо 1 из перечисленных выше негормональных методов контрацепции, либо гормоносодержащее противозачаточное средство, указанное ниже, с даты скрининга до 7 лет. месяцев после последней дозы RBV:

    • Имплантаты левоноргестрела
    • Инъекционный прогестерон
    • Оральные контрацептивы (либо комбинированные, либо только прогестероновые)
    • Противозачаточное вагинальное кольцо
    • Трансдермальный противозачаточный пластырь
13. Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы RBV.
14. Субъект должен иметь в целом хорошее здоровье, как определил Следователь.
15. Субъект должен быть в состоянии соблюдать инструкции по дозировке для введения исследуемого препарата и быть в состоянии выполнить график оценок исследования.

Критерии включения в часть B

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании.

1. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие.
2. Мужчина или женщина, возраст ≥ 18 лет.
3. Генотип 4 ВГС при скрининге, определенный Центральной лабораторией. Любые неокончательные результаты исключат субъекта из участия в исследовании. Исторические результаты предыдущего участия в этом исследовании приемлемы, если применимо.
4. Только когорта 1: РНК ВГС ≥ 104 МЕ/мл при скрининге.
5. Хроническая инфекция ВГС (≥ 6 месяцев), подтвержденная анамнезом.
6. Только когорта 1: лечение ВГС ранее не проводилось, что определяется как отсутствие предшествующего воздействия любого IFN, RBV или другого утвержденного или экспериментального противовирусного агента прямого действия, специфичного для ВГС.

7. ИМТ ≥ 18 кг/м2

   Отсутствие цирроза определяется как любое из следующего:

   1. Биопсия печени в течение 2 лет после скрининга, показывающая отсутствие цирроза
   2. Fibroscan с результатом ≤ 12,5 кПа в течение 6 месяцев после исходного уровня/день 1 C- Оценка Fibro Test ≤ 0,48 И APRI ≤ 1, выполненная во время скрининга

   При отсутствии окончательного диагноза наличия или отсутствия цирроза печени по вышеуказанным критериям требуется биопсия печени. Результаты биопсии печени заменяют результаты, полученные с помощью Fibroscan или Fibro Test.

8. Скрининговая ЭКГ без клинически значимых отклонений.

9. Субъекты должны иметь следующие лабораторные параметры при скрининге:

   • ALT ≤ 10 x верхняя граница нормы (ВГН)
   • АСТ ≤ 10 х ВГН
   • Гемоглобин ≥ 12 г/дл для мужчин, ≥ 11 г/дл для женщин
   • Тромбоциты > 50 000 клеток/мм3
   • МНО ≤ 1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда субъект страдает гемофилией или стабилен при лечении антикоагулянтами, влияющими на МНО.
   • Альбумин ≥ 3 г/дл
   • Прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН
   • HbA1c ≤ 10%
   • Клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта.

   Субъекты, ранее получавшие лечение в рамках этого исследования и в настоящее время не отвечающие всем вышеперечисленным требованиям, могут быть включены в когорту 2 части B по запросу исследователя и с одобрения медицинского наблюдателя или директора исследования.

10. Субъект не лечился каким-либо исследуемым лекарственным средством или устройством в течение 28 дней после исходного визита/посещения в 1-й день.

11. Субъект женского пола имеет право участвовать в исследовании, если будет подтверждено, что она:

    D Не беременны и не кормят грудью e Женщины, не способные к деторождению (т. е. женщины, перенесшие гистерэктомию, удаление обоих яичников или подтвержденную медицинскими показаниями недостаточность яичников, или женщины в постменопаузе > 50 лет с прекращением [на 12 месяцев] предшествующих менструаций) ), или

    F Способность к деторождению (т. е. женщины, у которых не было гистерэктомии, удаления обоих яичников или отсутствия документально подтвержденной медицинской недостаточности яичников). Женщины в возрасте ≤ 50 лет с аменореей считаются способными к деторождению. Эти женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста мочи на беременность во время визита на исходном уровне/в 1-й день перед рандомизацией. Они также должны согласиться на одно из следующих условий в период от 3 недель до исходного уровня/дня 1 до 30 дней после последней дозы LDV/SOF или 6 месяцев после последней дозы RBV:

    • Полное воздержание от полового акта. Периодическое воздержание от полового акта (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) не допускается.

    Или

    • Постоянное и правильное использование 1 из следующих методов контроля над рождаемостью, перечисленных ниже, в дополнение к партнеру-мужчине, который правильно использует презерватив с даты скрининга до 30 дней после последней дозы LDV/SOF или 6 месяцев после последней дозы РБВ.
    • Внутриматочная спираль (ВМС) с частотой неудач < 1% в год
    • Женский барьерный метод: цервикальный колпачок или диафрагма со спермицидным средством.
    • Трубная стерилизация
    • Вазэктомия у партнера-мужчины
    • Имплантаты левоноргестрела
    • Инъекционный прогестерон
    • Оральные контрацептивы (либо комбинированные, либо только прогестероновые)
    • Противозачаточное вагинальное кольцо
    • Трансдермальный противозачаточный пластырь
12. Все участники исследования мужского пола должны дать согласие на постоянное и правильное использование презерватива с исходного уровня до 90 дней после последней дозы LDV/SOF или 7 месяцев после последней дозы RBV. Если их партнерша имеет детородный потенциал (как определено выше), она должна использовать 1 из перечисленных выше методов контроля над рождаемостью с даты скрининга до 90 дней после последней дозы LDV/SOF или 7 месяцев после последней дозы LDV/SOF. РБВ.
13. Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы RBV или 90 дней после последней дозы LDV/SOF, в зависимости от обстоятельств.
14. Субъект должен иметь в целом хорошее здоровье, как определил Следователь.
15. Субъект должен быть в состоянии соблюдать инструкции по дозировке для введения исследуемого препарата и быть в состоянии выполнить график оценок исследования.

Критерий исключения

Критерии исключения для части A

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев исключения, не должны быть зачислены в это исследование.

1. только для субъектов, ранее не получавших лечения: предшествующее воздействие IFN, RBV или других утвержденных или экспериментальных противовирусных препаратов прямого действия, нацеленных на HCV.
2. для субъектов, ранее получавших лечение: предварительное воздействие ингибитора NS5a, нуклеотидного ингибитора NS5b или ненуклеотидного ингибитора NS5b, нацеленного на ВГС
3. Беременная или кормящая женщина или мужчина с беременной партнершей.
4. Хронические заболевания печени не HCV-этиологии (например, гемохроматоз, болезнь Вильсона, дефицит α1-антитрипсина, холангит).
5. Заражение вирусом гепатита В (HBV) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
6. Противопоказания к терапии RBV, например, клинически значимая гемоглобинопатия в анамнезе (серповидно-клеточная анемия, талассемия).
7. Злокачественное новообразование в анамнезе, диагностированное или пролеченное в течение 5 лет (разрешено недавнее локальное лечение плоскоклеточного или неинвазивного базально-клеточного рака кожи; допускается карцинома шейки матки in situ при соответствующем лечении до скрининга); субъекты, проходящие оценку на злокачественность, не подходят.
8. Хроническое использование системно вводимых иммунодепрессантов (например, эквивалент преднизолона > 10 мг/день).
9. Клинически значимое злоупотребление наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев после скрининга. Положительный скрининг на наркотики исключает субъектов, если это не может быть объяснено назначенным лекарством; диагноз и назначение должны быть одобрены исследователем.
10. История трансплантации паренхиматозных органов.
11. Текущая или предшествующая история клинической печеночной декомпенсации (например, асцит, варикозное кровотечение, печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром и гепатопульмональный синдром).
12. Наличие в анамнезе клинически значимого заболевания или любого другого крупного медицинского расстройства, которое может помешать лечению субъекта, его оценке или соблюдению протокола.
13. История желудочно-кишечного расстройства (или послеоперационного состояния), которое могло повлиять на абсорбцию исследуемого препарата.
14. История серьезного легочного заболевания, серьезного сердечного заболевания или порфирии.
15. Чрезмерное употребление алкоголя, определяемое как 3 стакана в день (1 стакан эквивалентен 284 мл пива, 125 мл вина или 25 мл крепких спиртных напитков) для женщин и 4 стакана в день для мужчин.
16. Проблемы со сбором крови и/или плохим венозным доступом для флеботомии в анамнезе.
17. Донорство или потеря более 400 мл крови в течение 2 месяцев до исходного уровня/день 1.
18. Известная гиперчувствительность к RBV, исследуемому лекарственному средству, метаболитам или вспомогательным веществам препарата.

Критерии исключения для части B

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев исключения, не должны быть зачислены в это исследование.

1. Только для субъектов, ранее не получавших лечения (группа 1): предшествующее воздействие IFN, RBV или других утвержденных или экспериментальных противовирусных препаратов прямого действия, нацеленных на HCV.

2. Текущая или предыдущая история любого из следующего:

   A Клиническая печеночная декомпенсация (т.е. асцит, энцефалопатия или кровотечение из варикозно расширенных вен) B Клинически значимое заболевание (кроме ВГС) или любое другое серьезное заболевание, которое может помешать лечению субъекта, оценке или соблюдению протокола, или текущей оценке для потенциально клинически значимое заболевание (кроме ВГС) C Желудочно-кишечные расстройства или послеоперационные состояния, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата D Трансплантация паренхиматозных органов E Значительное заболевание легких, серьезное сердечное заболевание или порфирия F Госпитализация в психиатрическую больницу, попытка самоубийства и/или или период нетрудоспособности в результате психического заболевания в течение последних 5 лет. Субъекты с психическим заболеванием (без ранее упомянутых состояний), которое хорошо контролируется при стабильном режиме лечения в течение как минимум 6 месяцев до исходного уровня/дня 1 или которые не нуждались в лекарствах в течение последних 12 месяцев, могут быть зачислены.

   G Любое злокачественное новообразование в течение 5 лет до скрининга, за исключением специфических видов рака, которые излечиваются хирургической резекцией (базальноклеточный рак кожи и т. д.) или текущей оценкой возможного злокачественного новообразования H Трудности с забором крови и/или плохой венозный доступ для флеботомии I Значительная лекарственная аллергия (например, анафилаксия или гепатотоксичность)

3. Хроническое заболевание печени не-HCV-этиологии (например, гемохроматоз, болезнь Вильсона, дефицит α1-антитрипсина, холангит)
4. Заражение вирусом гепатита В (HBV) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
5. Использование любых запрещенных сопутствующих препаратов
6. Противопоказания к терапии RBV, в том числе клинически значимая гемоглобинопатия в анамнезе (например, серповидно-клеточная анемия, талассемия)
7. По мнению исследователя, любое клинически значимое злоупотребление наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев после скрининга, которое может помешать лечению субъекта, оценке соблюдения протокола
8. Беременные или кормящие женщины или мужчины с беременной партнершей
9. Известная гиперчувствительность к RBV, SOF или вспомогательным веществам препарата