Estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, para evaluar la seguridad y eficacia de la tableta de sofosbuvir más la tableta de ribavirina (parte A) frente a una dosis única (2 tabletas) de EHCV que contiene sofosbuvir, ribavirina y un antihemolítico natural (B) en adultos egipcios con Infección por VHC de genotipo 4

Criterios de inclusión

Criterios de inclusión para la Parte A

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio.

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años.
3. ARN del VHC ≥ 104 UI/ml en la selección.

4. Infección crónica por VHC confirmada documentada por:

   a. una prueba de anticuerpos anti-VHC positiva o una prueba positiva de ARN del VHC o una prueba de genotipificación del VHC positiva al menos 6 meses antes de la visita inicial/día 1, o

5. Genotipo 4 del VHC en la selección según lo determinado por el Laboratorio Central. Cualquier resultado no definitivo excluirá al sujeto de la participación en el estudio.

6. Los registros médicos del sujeto deben ser suficientes para clasificar el historial de tratamiento previo como uno de los siguientes:

   i) Intolerante a IFN: el sujeto tenía intolerancia documentada a IFN durante una terapia previa con IFN de hasta 12 semanas de duración ii) Falta de respuesta: el sujeto no alcanzó niveles indetectables de ARN del VHC en el tratamiento iii) Recaída/avance: el sujeto logró niveles indetectables de ARN del VHC durante el tratamiento o dentro de las 4 semanas posteriores al tratamiento y luego mostró ARN del VHC detectable

   Una ausencia de cirrosis se define como cualquiera de los siguientes:

   • Biopsia hepática dentro de los 2 años posteriores a la selección que muestra ausencia de cirrosis
   • Fibroscan con un resultado de ≤ 12,5 kPa dentro de los 6 meses del inicio/día1
   • Puntuación FibroTest de ≤ 0,48 Y APRI de ≤ 1 realizada durante la selección En ausencia de un diagnóstico definitivo de la presencia o ausencia de cirrosis según los criterios anteriores, se requiere una biopsia hepática. Los resultados de la biopsia hepática reemplazan los resultados obtenidos por Fibroscan o Fibro Test.
7. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 kg/m2.
8. ECG de cribado sin anomalías clínicamente significativas.

9. Los sujetos deben tener los siguientes parámetros de laboratorio en la selección:

   • ALT ≤ 10 x el límite superior de lo normal (LSN)
   • AST ≤ 10 x LSN
   • Hemoglobina ≥ 12 g/dL para hombres, ≥ 11 g/dL para mujeres
   • Plaquetas > 50.000 células/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto tenga hemofilia conocida o esté estable con un régimen anticoagulante que afecte el INR
   • Albúmina ≥ 3 g/dL
   • Bilirrubina directa ≤ 1,5 x LSN
   • HbA1c ≤ 10 %
   • Aclaramiento de creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
10. El sujeto no ha sido tratado con ningún fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la visita de selección.

11. Una mujer es elegible para participar en el estudio si se confirma que es:

    1. No embarazada ni amamantando
    2. Sin potencial fértil (es decir, mujeres que se han sometido a una histerectomía, extirpación de ambos ovarios o insuficiencia ovárica documentada médicamente, o son mujeres posmenopáusicas > 50 años de edad con cese [durante 12 meses] de la menstruación previa), o

    3. En edad fértil (es decir, mujeres que no han tenido una histerectomía, extirpación de ambos ovarios o insuficiencia ovárica documentada médicamente). Las mujeres ≤ 50 años con amenorrea se considerarán en edad fértil. Estas mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la visita inicial/día 1 antes de la aleatorización. También deben aceptar uno de los siguientes desde 3 semanas antes del inicio/día 1 hasta 6 meses después de la última dosis de RBV:

       • Abstinencia total de las relaciones sexuales. No se permite la abstinencia periódica de las relaciones sexuales (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación).

    O

    • Uso constante y correcto de 1 de los siguientes métodos anticonceptivos enumerados a continuación, además de una pareja masculina que usa correctamente un condón desde la fecha de la prueba de detección hasta 6 meses después de la última dosis de RBV. Las mujeres en edad fértil no deben depender de anticonceptivos que contengan hormonas como forma de control de la natalidad durante el estudio. Las mujeres que usan un anticonceptivo que contiene hormonas antes de la selección pueden continuar con su régimen anticonceptivo además de los métodos anticonceptivos especificados en el estudio.
    • Dispositivo intrauterino (DIU) con una tasa de fracaso de < 1% por año
    • Método de barrera femenino: capuchón cervical o diafragma con agente espermicida
    • Esterilización tubárica
    • Vasectomía en pareja masculina

12. Todos los participantes masculinos del estudio deben aceptar usar un condón de manera constante y correcta, mientras que su pareja femenina acepta usar 1 de los métodos anticonceptivos no hormonales enumerados anteriormente o un anticonceptivo que contenga hormonas enumerados a continuación, desde la fecha de la selección hasta el 7 meses después de su última dosis de RBV:

    • Implantes de levonorgestrel
    • Progesterona inyectable
    • Anticonceptivos orales (ya sea combinados o solo de progesterona)
    • anillo vaginal anticonceptivo
    • Parche anticonceptivo transdérmico
13. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma durante al menos 7 meses después de la última dosis de RBV.
14. El sujeto debe gozar de buena salud en general según lo determine el investigador.
15. El sujeto debe poder cumplir con las instrucciones de dosificación para la administración del fármaco del estudio y poder completar el programa de evaluaciones del estudio.

Criterios de inclusión para la Parte B

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio.

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años.
3. Genotipo 4 del VHC en la selección según lo determinado por el Laboratorio Central. Cualquier resultado no definitivo excluirá al sujeto de la participación en el estudio. El resultado histórico de la participación previa en este estudio es aceptable, si corresponde.
4. Solo cohorte 1: ARN del VHC ≥ 104 UI/mL en la selección.
5. Infección crónica por VHC (≥ 6 meses) documentada por historial médico.
6. Cohorte 1 únicamente: sin tratamiento previo contra el VHC, definido como sin exposición previa a ningún IFN, RBV u otro agente antiviral de acción directa específico contra el VHC aprobado o experimental

7. IMC ≥ 18 kg/m2

   La ausencia de cirrosis se define como cualquiera de los siguientes:

   1. Biopsia hepática dentro de los 2 años posteriores a la selección que muestra ausencia de cirrosis
   2. Fibroscan con un resultado de ≤ 12,5 kPa dentro de los 6 meses del inicio/día 1 Puntaje de la prueba C- Fibro de ≤ 0,48 Y APRI de ≤ 1 realizado durante la selección

   En ausencia de un diagnóstico definitivo de la presencia o ausencia de cirrosis por los criterios anteriores, se requiere una biopsia de hígado. Los resultados de la biopsia hepática reemplazan los resultados obtenidos por Fibroscan o Fibro Test.

8. ECG de cribado sin anomalías clínicamente significativas.

9. Los sujetos deben tener los siguientes parámetros de laboratorio en la selección:

   • ALT ≤ 10 x el límite superior de lo normal (LSN)
   • AST ≤ 10 x LSN
   • Hemoglobina ≥ 12 g/dL para hombres, ≥ 11 g/dL para mujeres
   • Plaquetas > 50.000 células/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto tenga hemofilia conocida o esté estable con un régimen anticoagulante que afecte el INR
   • Albúmina ≥ 3 g/dL
   • Bilirrubina directa ≤ 1,5 x LSN
   • HbA1c ≤ 10 %
   • Aclaramiento de creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault

   Los sujetos que recibieron tratamiento previo en este estudio y que actualmente no cumplen con todos los requisitos anteriores pueden inscribirse en la Cohorte 2 de la Parte B a pedido del Investigador y con la aprobación del Monitor Médico o el Director del Estudio.

10. El sujeto no ha sido tratado con ningún fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 28 días posteriores a la visita inicial/día 1.

11. Una mujer es elegible para participar en el estudio si se confirma que es:

    D No embarazadas ni amamantando e No en edad fértil (es decir, mujeres que se han sometido a una histerectomía, extirpación de ambos ovarios o insuficiencia ovárica documentada médicamente, o son mujeres posmenopáusicas > 50 años de edad con cese [durante 12 meses] de la menstruación previa ), o

    F En edad fértil (es decir, mujeres que no han tenido una histerectomía, extirpación de ambos ovarios o insuficiencia ovárica documentada médicamente). Las mujeres ≤ 50 años con amenorrea se considerarán en edad fértil. Estas mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la visita inicial/día 1 antes de la aleatorización. También deben aceptar uno de los siguientes desde 3 semanas antes del inicio/día 1 hasta 30 días después de la última dosis de LDV/SOF o 6 meses después de la última dosis de RBV:

    • Abstinencia total de las relaciones sexuales. No se permite la abstinencia periódica de las relaciones sexuales (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación).

    O

    • Uso constante y correcto de 1 de los siguientes métodos anticonceptivos enumerados a continuación, además de una pareja masculina que usa correctamente un condón desde la fecha de la evaluación hasta 30 días después de la última dosis de LDV/SOF o 6 meses después de la última dosis de RBV.
    • Dispositivo intrauterino (DIU) con una tasa de fracaso de < 1% por año
    • Método de barrera femenino: capuchón cervical o diafragma con agente espermicida
    • Esterilización tubárica
    • Vasectomía en pareja masculina
    • Implantes de levonorgestrel
    • Progesterona inyectable
    • Anticonceptivos orales (ya sea combinados o solo de progesterona)
    • anillo vaginal anticonceptivo
    • Parche anticonceptivo transdérmico
12. Todos los participantes masculinos del estudio deben aceptar usar un condón de manera consistente y correcta desde el inicio hasta 90 días después de su última dosis de LDV/SOF o 7 meses después de su última dosis de RBV. Si su pareja femenina está en edad fértil (como se definió anteriormente), debe usar 1 de los métodos anticonceptivos enumerados anteriormente desde la fecha de la evaluación hasta 90 días después de su última dosis de LDV/SOF o 7 meses después de su última dosis de RBV.
13. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma durante al menos 7 meses después de la última dosis de RBV o 90 días después de la última dosis de LDV/SOF, según corresponda.
14. El sujeto debe gozar de buena salud en general según lo determine el investigador.
15. El sujeto debe poder cumplir con las instrucciones de dosificación para la administración del fármaco del estudio y poder completar el programa de evaluaciones del estudio.

Criterio de exclusión

Criterios de exclusión para la Parte A

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no podrán participar en este estudio.

1. solo para sujetos sin tratamiento previo: exposición previa a IFN, RBV u otro antiviral de acción directa aprobado o experimental dirigido al VHC.
2. para sujetos con tratamiento previo: exposición previa a un inhibidor de NS5a, un inhibidor de nucleótidos de NS5b o un inhibidor no de nucleótidos de NS5b dirigido al VHC
3. Mujer embarazada o lactante o hombre con pareja mujer embarazada.
4. Enfermedad hepática crónica de etiología no relacionada con el VHC (p. ej., hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de antitripsina α1, colangitis).
5. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
6. Contraindicación para la terapia con RBV, por ejemplo, antecedentes de hemoglobinopatía clínicamente significativa (enfermedad de células falciformes, talasemia).
7. Antecedentes de neoplasias malignas diagnosticadas o tratadas en los últimos 5 años (se permite el tratamiento localizado reciente de cánceres de piel de células basales o escamosos no invasivos; se permite el carcinoma de cuello uterino in situ si se trata adecuadamente antes de la selección); los sujetos bajo evaluación de malignidad no son elegibles.
8. Uso crónico de agentes inmunosupresores administrados sistémicamente (p. ej., equivalente de prednisona > 10 mg/día).
9. Abuso de drogas o alcohol clínicamente relevante dentro de los 12 meses posteriores a la selección. Una prueba de drogas positiva excluirá a los sujetos a menos que pueda explicarse por un medicamento recetado; el diagnóstico y la prescripción deben ser aprobados por el investigador.
10. Historia del trasplante de órgano sólido.
11. Antecedentes actuales o previos de descompensación hepática clínica (p. ej., ascitis, hemorragia varicosa, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal y síndrome hepatopulmonar).
12. Antecedentes de enfermedades clínicamente significativas o cualquier otro trastorno médico importante que pueda interferir con el tratamiento, la evaluación o el cumplimiento del protocolo del sujeto.
13. Antecedentes de un trastorno gastrointestinal (o condición posoperatoria) que podría interferir con la absorción del fármaco del estudio.
14. Historia de enfermedad pulmonar significativa, enfermedad cardiaca significativa o porfiria.
15. Ingesta excesiva de alcohol, definida como 3 vasos/día (1 vaso equivale a 284 ml de cerveza, 125 ml de vino o 25 ml de licor destilado) para mujeres y 4 vasos/día para hombres.
16. Antecedentes de dificultad con la extracción de sangre y/o acceso venoso deficiente para fines de flebotomía.
17. Donación o pérdida de más de 400 ml de sangre en los 2 meses anteriores al inicio/día 1.
18. Hipersensibilidad conocida al RBV, al medicamento en investigación del estudio, a los metabolitos o a los excipientes de la formulación.

Criterios de exclusión para la Parte B

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no podrán participar en este estudio.

1. Solo para sujetos sin tratamiento previo (cohorte 1): exposición previa a IFN, RBV u otro antiviral de acción directa aprobado o experimental dirigido al VHC.

2. Antecedentes actuales o anteriores de cualquiera de los siguientes:

   A Descompensación hepática clínica (es decir, ascitis, encefalopatía o hemorragia por várices) B Enfermedad clínicamente significativa (que no sea VHC) o cualquier otro trastorno médico importante que pueda interferir con el tratamiento del sujeto, la evaluación o el cumplimiento del protocolo, o la evaluación actual para un enfermedad potencialmente clínicamente significativa (distinta del VHC) C Trastorno gastrointestinal o condición posoperatoria que podría interferir con la absorción del fármaco del estudio D Trasplante de órganos sólidos E Enfermedad pulmonar significativa, enfermedad cardíaca significativa o porfiria F Hospitalización psiquiátrica, intento de suicidio y/ o un período de discapacidad como resultado de su enfermedad psiquiátrica en los últimos 5 años Sujetos con enfermedad psiquiátrica (sin las condiciones mencionadas anteriormente) que está bien controlada con un régimen de tratamiento estable durante al menos 6 meses antes de la línea de base/día 1 o que no haya requerido medicación en los últimos 12 meses podrá inscribirse.

   G Cualquier malignidad dentro de los 5 años anteriores a la detección, con la excepción de cánceres específicos que se curan mediante resección quirúrgica (cáncer de piel de células basales, etc.), o evaluación actual de posible malignidad H Dificultad con la extracción de sangre y/o acceso venoso deficiente con fines de flebotomía I Alergia significativa a medicamentos (como anafilaxia o hepatotoxicidad)

3. Enfermedad hepática crónica de etiología no relacionada con el VHC (p. ej., hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de antitripsina α1, colangitis)
4. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
5. Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido
6. Contraindicación para la terapia con RBV, incluidos antecedentes significativos de hemoglobinopatía clínicamente significativa (p. ej., enfermedad de células falciformes, talasemia)
7. A juicio del investigador, cualquier abuso de drogas o alcohol clínicamente relevante dentro de los 12 meses posteriores a la selección que pueda interferir con el tratamiento del sujeto, la evaluación del cumplimiento del protocolo
8. Mujeres embarazadas o lactantes o hombres con pareja femenina embarazada
9. Hipersensibilidad conocida a RBV, SOF o excipientes de formulación