Randomisert, åpen studie for å evaluere sikkerheten og effekten av Sofosbuvir Tablet Plus Ribavirin Tablett (Del A) versus enkeltdose (2 tabletter) av EHCV som inneholder Sofosbuvir, Ribavirin og naturlig antihemolytisk (B) hos egyptiske voksne med kroniske Genotype 4 HCV-infeksjon

Inklusjonskriterier

Inkluderingskriterier for del A

Forsøkspersoner må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for deltakelse i denne studien.

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
2. Mann eller kvinne, alder ≥ 18 år.
3. HCV RNA ≥ 104 IE/ml ved screening.

4. Bekreftet kronisk HCV-infeksjon som dokumentert av enten:

   en. en positiv anti-HCV antistofftest eller positiv HCV RNA eller positiv HCV genotyping test minst 6 måneder før baseline/dag 1 besøket, eller

5. HCV genotype 4 ved screening som bestemt av Sentrallaboratoriet. Eventuelle ikke-definitive resultater vil ekskludere emnet fra studiedeltakelse.

6. Pasientens medisinske journaler må være tilstrekkelige til å kategorisere tidligere behandlingshistorie som en av følgende:

   i) IFN-intolerant: forsøkspersonen hadde dokumentert intoleranse mot IFN under tidligere IFN-behandling i opptil 12 uker ii) Ikke-respons: forsøkspersonen oppnådde ikke upåviselige HCV RNA-nivåer ved behandling iii) Tilbakefall/gjennombrudd: forsøkspersonen oppnådde upåviselige HCV-RNA-nivåer under behandling eller innen 4 uker etter behandling og viste senere påvisbart HCV RNA

   Fravær av skrumplever er definert som ett av følgende:

   • Leverbiopsi innen 2 år etter screening som viser fravær av skrumplever
   • Fibroskanning med et resultat på ≤ 12,5 kPa innen 6 måneder etter baseline/dag1
   • FibroTest-score på ≤ 0,48 OG APRI på ≤ 1 utført under screening I fravær av en definitiv diagnose på tilstedeværelse eller fravær av skrumplever etter kriteriene ovenfor, er en leverbiopsi nødvendig. Leverbiopsiresultater erstatter resultatene oppnådd ved Fibroscan eller Fibro Test.
7. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18 kg/m2.
8. Screening av EKG uten klinisk signifikante abnormiteter.

9. Forsøkspersonene må ha følgende laboratorieparametre ved screening:

   • ALT ≤ 10 x øvre normalgrense (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • Hemoglobin ≥ 12 g/dL for menn, ≥ 11 g/dL for kvinnelige forsøkspersoner
   • Blodplater > 50 000 celler/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN med mindre personen har kjent hemofili eller er stabil på et antikoagulantregime som påvirker INR
   • Albumin ≥ 3 g/dL
   • Direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • HbA1c ≤ 10 %
   • Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 mL/min, som beregnet av Cockcroft-Gault-ligningen
10. Forsøkspersonen har ikke blitt behandlet med noen undersøkelsesmedisin eller utstyr innen 30 dager etter screeningbesøket.

11. En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta i studien hvis det er bekreftet at hun er:

    1. Ikke gravid eller ammende
    2. Av ikke-fertil potensial (dvs. kvinner som har hatt en hysterektomi, begge eggstokkene fjernet eller medisinsk dokumentert ovariesvikt, eller er postmenopausale kvinner > 50 år med opphør [i 12 måneder] med tidligere menstruasjon), eller

    3. Av fertilitet (dvs. kvinner som ikke har hatt hysterektomi, begge eggstokkene fjernet, eller ingen medisinsk dokumentert eggstokksvikt). Kvinner ≤ 50 år med amenoré vil anses å være i fertil alder. Disse kvinnene må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest ved baseline/dag 1-besøket før randomisering. De må også godta ett av følgende fra 3 uker før baseline/dag 1 til 6 måneder etter siste dose av RBV:

       • Fullstendig avholdenhet fra samleie. Periodisk avholdenhet fra samleie (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) er ikke tillatt.

    Eller

    • Konsekvent og korrekt bruk av 1 av følgende prevensjonsmetoder listet opp nedenfor i tillegg til en mannlig partner som bruker kondom korrekt fra datoen for screening til 6 måneder etter siste dose RBV. Kvinner i fertil alder må ikke stole på hormonholdige prevensjonsmidler som en form for prevensjon under studien. Kvinnelige forsøkspersoner som bruker et hormonholdig prevensjonsmiddel før screening kan fortsette sitt prevensjonsregime i tillegg til studiens spesifiserte prevensjonsmetoder.
    • Intrauterin enhet (IUD) med en feilrate på < 1 % per år
    • Kvinnebarrieremetode: cervikal hette eller membran med sæddrepende middel
    • Tubalsterilisering
    • Vasektomi hos mannlig partner

12. Alle mannlige studiedeltakere må godta konsekvent og korrekt bruk av kondom, mens deres kvinnelige partner godtar å bruke enten 1 av de ikke-hormonelle prevensjonsmetodene som er oppført ovenfor eller et hormonholdig prevensjonsmiddel som er oppført nedenfor, fra screeningsdatoen til 7. måneder etter deres siste dose av RBV:

    • Implantater av levonorgestrel
    • Injiserbart progesteron
    • Orale prevensjonsmidler (enten kombinert eller kun progesteron)
    • Prevensjonsvaginal ring
    • Transdermalt prevensjonsplaster
13. Mannlige forsøkspersoner må godta å avstå fra sæddonasjon i minst 7 måneder etter siste dose av RBV.
14. Forsøkspersonen må ha generelt god helse som bestemt av etterforskeren.
15. Forsøkspersonen må være i stand til å overholde doseringsinstruksjonene for administrering av studiemedikamenter og være i stand til å fullføre studieplanen for vurderinger.

Inkluderingskriterier for del B

Forsøkspersoner må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for deltakelse i denne studien.

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
2. Mann eller kvinne, alder ≥ 18 år.
3. HCV genotype 4 ved screening som bestemt av Sentrallaboratoriet. Eventuelle ikke-definitive resultater vil ekskludere emnet fra studiedeltakelse. Historiske resultater fra tidligere deltagelse i denne studien er akseptable, hvis aktuelt.
4. Kun kohort 1: HCV RNA ≥ 104 IE/ml ved screening.
5. Kronisk HCV-infeksjon (≥ 6 måneder) dokumentert ved sykehistorie.
6. Kun kohort 1: HCV-behandlingsnaiv, definert som ingen tidligere eksponering for noen IFN, RBV eller andre godkjente eller eksperimentelle HCV-spesifikke direktevirkende antivirale midler

7. BMI ≥ 18 kg/m2

   Fravær av skrumplever er definert som ett av følgende:

   1. Leverbiopsi innen 2 år etter screening som viser fravær av skrumplever
   2. Fibroskanning med et resultat på ≤ 12,5 kPa innen 6 måneder etter baseline/dag 1 C- Fibrotestscore på ≤ 0,48 OG APRI på ≤ 1 utført under screening

   I fravær av en definitiv diagnose av tilstedeværelse eller fravær av skrumplever etter kriteriene ovenfor, er en leverbiopsi nødvendig. Leverbiopsiresultater erstatter resultatene oppnådd ved Fibroscan eller Fibro Test.

8. Screening av EKG uten klinisk signifikante abnormiteter.

9. Forsøkspersonene må ha følgende laboratorieparametre ved screening:

   • ALT ≤ 10 x øvre normalgrense (ULN)
   • AST ≤ 10 x ULN
   • Hemoglobin ≥ 12 g/dL for menn, ≥ 11 g/dL for kvinnelige forsøkspersoner
   • Blodplater > 50 000 celler/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN med mindre personen har kjent hemofili eller er stabil på et antikoagulantregime som påvirker INR
   • Albumin ≥ 3 g/dL
   • Direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • HbA1c ≤ 10 %
   • Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 mL/min, som beregnet av Cockcroft-Gault-ligningen

   Forsøkspersoner som har mottatt tidligere behandling i denne studien og som for øyeblikket ikke oppfyller alle kravene ovenfor, kan bli registrert i del B-kohort 2 på forespørsel fra etterforskeren og med godkjenning fra den medisinske monitoren eller studiedirektøren.

10. Personen har ikke blitt behandlet med noen undersøkelsesmedisin eller utstyr innen 28 dager etter baseline/dag 1-besøket.

11. En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta i studien hvis det er bekreftet at hun er:

    D Ikke gravid eller ammende e Ikke i fertil alder (dvs. kvinner som har hatt en hysterektomi, begge eggstokkene fjernet eller medisinsk dokumentert ovariesvikt, eller er postmenopausale kvinner > 50 år med opphør [i 12 måneder] med tidligere menstruasjoner ), eller

    F Av fertilitet (dvs. kvinner som ikke har hatt hysterektomi, begge eggstokkene fjernet, eller ingen medisinsk dokumentert eggstokksvikt). Kvinner ≤ 50 år med amenoré vil anses å være i fertil alder. Disse kvinnene må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest ved baseline/dag 1-besøket før randomisering. De må også godta ett av følgende fra 3 uker før baseline/dag 1 til 30 dager etter siste dose av LDV/SOF eller 6 måneder etter siste dose av RBV:

    • Fullstendig avholdenhet fra samleie. Periodisk avholdenhet fra samleie (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) er ikke tillatt.

    Eller

    • Konsekvent og korrekt bruk av 1 av følgende prevensjonsmetoder listet opp nedenfor i tillegg til en mannlig partner som bruker kondom på riktig måte fra datoen for screening til 30 dager etter siste dose av LDV/SOF eller 6 måneder etter siste dose av RBV.
    • Intrauterin enhet (IUD) med en feilrate på < 1 % per år
    • Kvinnebarrieremetode: cervikal hette eller membran med sæddrepende middel
    • Tubalsterilisering
    • Vasektomi hos mannlig partner
    • Implantater av levonorgestrel
    • Injiserbart progesteron
    • Orale prevensjonsmidler (enten kombinert eller kun progesteron)
    • Prevensjonsvaginal ring
    • Transdermalt prevensjonsplaster
12. Alle mannlige studiedeltakere må gå med på å konsekvent og korrekt bruke kondom fra baseline til 90 dager etter deres siste dose av LDV/SOF eller 7 måneder etter deres siste dose av RBV. Hvis deres kvinnelige partner er i fertil alder (som definert ovenfor), må hun bruke 1 av prevensjonsmetodene som er oppført ovenfor fra screeningsdatoen til 90 dager etter siste dose av LDV/SOF eller 7 måneder etter siste dose av RBV.
13. Mannlige forsøkspersoner må godta å avstå fra sæddonasjon i minst 7 måneder etter siste dose av RBV eller 90 dager etter deres siste dose av LDV/SOF, avhengig av hva som er aktuelt.
14. Forsøkspersonen må ha generelt god helse som bestemt av etterforskeren.
15. Forsøkspersonen må være i stand til å overholde doseringsinstruksjonene for administrering av studiemedikamenter og være i stand til å fullføre studieplanen for vurderinger.

Eksklusjonskriterier

Ekskluderingskriterier for del A

Forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier, skal ikke registreres i denne studien.

1. kun for behandlingsnaive personer: Tidligere eksponering for IFN, RBV eller andre godkjente eller eksperimentelle direktevirkende antivirale midler rettet mot HCV.
2. for behandlingserfarne forsøkspersoner: tidligere eksponering for en NS5a-hemmer, NS5b-nukleotidhemmer eller NS5b ikke-nukleotidhemmer rettet mot HCV
3. Gravid eller ammende kvinne eller mann med gravid kvinnelig partner.
4. Kronisk leversykdom av en ikke-HCV-etiologi (f.eks. hemokromatose, Wilsons sykdom, α1-antitrypsinmangel, kolangitt).
5. Infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller humant immunsviktvirus (HIV).
6. Kontraindikasjon for RBV-behandling, f.eks. historie med klinisk signifikant hemoglobinopati (sigdcellesykdom, talassemi).
7. Anamnese med malignitet diagnostisert eller behandlet innen 5 år (nylig lokalisert behandling av plateepitel eller ikke-invasiv basalcellehudkreft er tillatt; cervical carcinoma in situ er tillatt hvis det behandles på passende måte før screening); emner under evaluering for malignitet er ikke kvalifisert.
8. Kronisk bruk av systemisk administrerte immunsuppressive midler (f.eks. prednisonekvivalent > 10 mg/dag).
9. Klinisk relevant narkotika- eller alkoholmisbruk innen 12 måneder etter screening. En positiv medikamentskjerm vil ekskludere forsøkspersoner med mindre det kan forklares med en foreskrevet medisin; diagnosen og resepten skal godkjennes av etterforskeren.
10. Historie om solid organtransplantasjon.
11. Nåværende eller tidligere historie med klinisk leverdekompensasjon (f.eks. ascites, varicealblødning, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom og hepatopulmonalt syndrom).
12. Anamnese med klinisk signifikant sykdom eller annen alvorlig medisinsk lidelse som kan forstyrre pasientens behandling, vurdering eller overholdelse av protokollen.
13. Historie om en gastrointestinal lidelse (eller postoperativ tilstand) som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet.
14. Anamnese med betydelig lungesykdom, betydelig hjertesykdom eller porfyri.
15. Overdreven alkoholinntak, definert som 3 glass/dag (1 glass tilsvarer 284 mL øl, 125 mL vin eller 25 mL brennevin) for kvinner og 4 glass/dag for menn.
16. Historie med problemer med blodinnsamling og/eller dårlig venøs tilgang for flebotomiformål.
17. Donasjon eller tap av mer enn 400 ml blod innen 2 måneder før baseline/dag 1.
18. Kjent overfølsomhet overfor RBV, studiepreparatet, metabolittene eller hjelpestoffer i formuleringen.

Ekskluderingskriterier for del B

Forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier, skal ikke registreres i denne studien.

1. Kun for behandlingsnaive personer (Kohort 1): Tidligere eksponering for IFN, RBV eller andre godkjente eller eksperimentelle direktevirkende antivirale midler rettet mot HCV.

2. Nåværende eller tidligere historie med noen av følgende:

   A Klinisk leverdekompensasjon (dvs. ascites, encefalopati eller varicealblødning) B Klinisk signifikant sykdom (annet enn HCV) eller enhver annen alvorlig medisinsk lidelse som kan forstyrre pasientens behandling, vurdering eller overholdelse av protokollen, eller nåværende evaluering for en potensielt klinisk signifikant sykdom (annet enn HCV) C Gastrointestinal lidelse eller postoperativ tilstand som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentet D Solid organtransplantasjon E Betydelig lungesykdom, betydelig hjertesykdom eller porfyri F Psykiatrisk sykehusinnleggelse, selvmordsforsøk og/ eller en periode med uførhet som følge av deres psykiatriske sykdom i løpet av de siste 5 årene. Personer med psykiatrisk sykdom (uten de tidligere nevnte tilstandene) som er godt kontrollert på et stabilt behandlingsregime i minst 6 måneder før baseline/dag 1 eller som ikke har krevd medisinering de siste 12 månedene kan bli registrert.

   G Enhver malignitet innen 5 år før screening, med unntak av spesifikke kreftformer som er kurert ved kirurgisk reseksjon (basalcellehudkreft, etc.), eller nåværende evaluering for mulig malignitet H Vanskeligheter med blodinnsamling og/eller dårlig venøs tilgang i forbindelse med flebotomi I Betydelig legemiddelallergi (som anafylaksi eller levertoksisitet)

3. Kronisk leversykdom av en ikke-HCV-etiologi (f.eks. hemokromatose, Wilsons sykdom, α1-antitrypsinmangel, kolangitt)
4. Infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller humant immunsviktvirus (HIV)
5. Bruk av forbudte samtidige medisiner
6. Kontraindikasjon for RBV-behandling, inkludert betydelig historie med klinisk signifikant hemoglobinopati (f.eks. sigdcellesykdom, talassemi)
7. Etter undersøkelsens vurdering, ethvert klinisk relevant narkotika- eller alkoholmisbruk innen 12 måneder etter screening som kan forstyrre pasientbehandlingen, vurdering av samsvar med protokollen
8. Gravide eller ammende kvinner eller mann med gravid kvinnelig partner
9. Kjent overfølsomhet overfor RBV, SOF eller formuleringshjelpestoffer