Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Az emberi immun- és nem immunsejtek genomiális válaszai a glükokortikoidokra

2023. május 25. frissítette: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Az emberi immun- és nem immunsejtek genomiális válasza glükokortikoidokra

Háttér:

Az immunrendszer megvédi a szervezetet a baktériumok és más káros behatolók ellen. De túlműködik, és tévedésből megtámadhatja az egészséges sejteket. A glükokortikoidoknak (GC) nevezett gyógyszerek csoportja megnyugtathatja a túlműködő immunrendszert. De gyakran negatív mellékhatásokat okoznak. A kutatók azt szeretnék megtudni, hogyan reagálnak az emberi gének a GC-kre. A gének a test minden sejtjében élnek. Megmondják sejtjeinknek, hogyan működjenek. A kutatók azt remélik, hogy a tanulmány eredményei megmutatják nekik, hogyan lehet jobb gyógyszereket kifejleszteni, amelyek a GC-k előnyeivel járnak, mellékhatások nélkül.

Célok:

Annak vizsgálata, hogy az emberi gének hogyan reagálnak a glükokortikoid gyógyszerekre.

Jogosultság:

18 64 éves egészséges felnőtt önkéntesek.

Tervezés:

A résztvevőket kórtörténettel és fizikális vizsgálattal szűrik. Szívvizsgálatot és vérvételt fognak végezni.

A tanulmányút körülbelül 6 óráig tart.

A résztvevők kórtörténetet, fizikális vizsgálatot és 3 vérvételt kapnak.

A résztvevők bőrbiopsziát kapnak. Az injekció elzsibbadja az egyik kar bőrét. Ezután egy szerszám eltávolít egy körülbelül akkora bőrdarabot, mint egy ceruza radír.

GC krémet kenünk a másik karra.

A résztvevők 30 percig kapják a GC vizsgálati gyógyszert. Folyadék lesz, amely egy karvénába helyezett tűn keresztül csöpög.

A résztvevők bőrbiopsziát vesznek abból a karból, amelyre a krémet alkalmazták.

A résztvevők 1 és 4 nappal később utóhívást kapnak. Megkérdezik őket a reakciókról vagy más egészségügyi problémákról.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

A glükokortikoidok világszerte a leggyakrabban felírt immunszuppresszív és gyulladáscsökkentő gyógyszerek közé tartoznak. A hosszú távú alkalmazást azonban súlyos, nem immunológiai mellékhatások bonyolítják. Laboratóriumunkban humán primer sejtekkel folyamatban lévő in vitro kísérletek arra utalnak, hogy valóban alapvető különbségek vannak az immun- és nem immunsejtek glükokortikoidokra adott genomi válaszában. A kábítószer hatásának ezeket és más aspektusait a genomi szinten nem jellemezték teljesen. Ez a tanulmány megpróbálja összeállítani azon humán gének és nem kódoló RNS-ek listáját, amelyek eltérően expresszálódnak és szabályozzák a glükokortikoidokra adott válaszként az immun- és nem immunsejtek között. Ezeket az adatokat a transzkriptumok, a hozzájuk tartozó fehérjék és a molekuláris útvonalak azonosítására fogják használni, amelyek a legjobb jelöltek a célzott beavatkozáshoz. A potenciális célpontokat kis interferáló RNS (siRNS) könyvtárakkal lehetne validálni, azzal a hosszú távú céllal, hogy kis molekulájú vagy nanorészecskékkel elősegített RNS interferencia (RNAi) beavatkozásokat fejlesszenek ki, amelyek reprodukálják a glükokortikoidok terápiás hatását az immunsejtekben, miközben elkerülik azok káros mellékhatásait egyéb szövetek.

Az egészséges önkénteseknél a kiindulási vérvételnek kell alávetni, mielőtt egyszeri, 250 milligramm metilprednizolon-nátrium-szukcinát intravénás adagot kapna. A vérvétel két módszer egyikével történik: 1 és 2 órával vagy 2 és 4 órával az infúzió megkezdése után. Az egészséges önkéntesek intravénás metilprednizolon-kezelése előtt bőrlyukasztásos biopsziát lehet venni. Ha igen, akkor helyi metilprednizolont kell alkalmazni a bőr korlátozott területére, az alapvonali bőrbiopszia helyével ellentétes oldalon, és a gyógyszer beadása után 4 órával afficionális bőrbiopsziát kell venni arról a területről, ahol a helyi metilprednizolont alkalmazták. Az elbocsátás után 1 nappal és 1 héttel utólagos telefonhívások dokumentálnak minden, a gyógyszerrel vagy a bőrbiopsziával kapcsolatos káros hatást. Az egyéni tanulmányi részvétel teljes időtartama 1-5 hét.

Vérmintákat dolgoznak fel a hematopoietikus sejtek alpopulációjának (neutrofilek, B-sejtek, CD4+ T-sejtek, CD8+ T-sejtek, monociták és természetes gyilkos [NK]-sejtek) izolálására. Laboratóriumi vizsgálatokat végeznek a tisztított sejtekben azzal a céllal, hogy megértsék a glükokortikoidokra adott emberi választ in vivo RNS (például RNS-szekvenálás, kis-RNS-szekvenálás, valós idejű PCR), DNS (pl. ChIP) szintjén. -seq, metilációs elemzés, DNS szekvenálás, genotipizálás és fehérje (pl. áramlási citometria, tömegspektrometria). Minden időpontban megmérik a szérum metilprednizolon szintjét, és áramlási citometriát végeznek a standard származási markerekre. A bőrbiopsziákat RNS-izolálásnak vetik alá az RNS-szekvenálás és a kis-RNS-szekvenálás céljából. Minden egyes bőrbiopszia egy töredékét fibroblaszt izoláláson és tenyésztésen kell átesnie a glükokortikoidokkal való in vitro expozíció és az indukált pluripotens őssejtek (iPS) létrehozása céljából.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

33

Fázis

  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Egyesült Államok, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év (Felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

  • BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

    1. 18-64 éves korig
    2. Hajlandóság a minták tárolására a jövőbeli kutatásokhoz
    3. Genetikai vizsgálatra való hajlandóság

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

  1. A testtömegindex 18-nál kisebb vagy 35-nél nagyobb
  2. Nehéz perifériás vénás hozzáférés (a vizsgálati személyzet által a szűrés során megállapítottak szerint)
  3. Súlyos allergiás reakció a glükokortikoidokra az anamnézisben
  4. Autoimmun vagy autogyulladásos betegség anamnézisében
  5. Aktív szilárd vagy hematológiai rosszindulatú daganat
  6. Olyan bőrbetegség (például pikkelysömör, pemphigus vagy atópiás dermatitis) anamnézisében, amely befolyásolhatja a bőrbiopsziás minták transzkripciós elemzésének eredményeit
  7. Diabetes mellitus
  8. Rák kemoterápia az elmúlt 5 évben
  9. Műtét az elmúlt 8 hétben
  10. A közelmúltban (az elmúlt 30 napon belüli) fertőzés anamnézisében
  11. Pozitív teszt humán immundeficiencia vírusra, vagy hepatitis A, B vagy C vírus fertőzésre (vírusmarker hepatitis szűrés, amely magában foglalja a HBsAg-t, az anti-HCV IgG-t, az anti-HAV IgM-et).
  12. Pozitív vagy határozatlan teszt a látens tuberkulózisra (gamma-interferon felszabadulási vizsgálat)
  13. Parazita, amebic, gombás vagy mikobakteriális fertőzések, vagy egyéb lehetséges látens fertőzések anamnézisében
  14. A véralvadási teszt (PT és PTT) eredménye a normál tartományon kívül esik
  15. Vérzési rendellenesség anamnézisében
  16. Glükokortikoid (beleértve a helyi vagy inhalációs), nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (beleértve az aszpirint), epilepszia elleni gyógyszer, véralvadásgátló, sztatin, fluoxetin, diltiazem, amiodaron, klaritromicin, ketokonazol vagy orbáncfű alkalmazása , az elmúlt 30 napban
  17. Védőoltás az elmúlt 30 napon belül
  18. Immunszuppresszív vagy immunmoduláló gyógyszer bevétele az elmúlt 30 napon belül
  19. Terhesség, jelenlegi vagy az elmúlt 90 napon belüli terhesség, vagy a vizsgálat alatti teherbe esés
  20. Jelenlegi szoptatás
  21. A teljes vérkép (CBC) és/vagy az akut ellátás panel értékei kívül esnek az NIH Laboratóriumi Orvostudományi Osztályának normál referenciatartományán, és a vizsgálatvezető klinikailag jelentősnek ítéli.
  22. Bármilyen elektrokardiogram (EKG) rendellenesség, amely klinikailag jelentős
  23. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint indokolatlan kockázatnak teheti ki a résztvevőt, vagy veszélyeztetheti a vizsgálat tudományos céljait
  24. Részvétel klinikai protokollban, amely olyan beavatkozást tartalmaz, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a jelenlegi vizsgálat eredményeit

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Alapvető tudomány
  • Kiosztás: Nem véletlenszerű
  • Beavatkozó modell: Szekvenciális hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Legfeljebb 2 órával az infúzió után
Az egészséges önkéntesek 250 mg metilprednizolon egyszeri intravénás adagját kapták, és az infúzió megkezdése után egy-két órával vért vettek.
Drog: Metilprednizolon-nátrium-szukcinát (Solu-Medrol)

A metilprednizolon-nátrium-szukcinát injekcióhoz, USP (SOLU-MEDROL steril por, Pfizer, Inc.) egy gyulladásgátló glükokortikoid, amely fehér vagy csaknem fehér, szagtalan, higroszkópos, amorf szilárd anyagként fordul elő. Vízben és alkoholban nagyon jól oldódik; kloroformban nem oldódik, acetonban pedig nagyon kevéssé oldódik.

125 milligrammos Act-O-Fiola (AOV) rendszer: Minden 2 ml AOV (összekeverve) metilprednizolon-nátrium-szukcinátot tartalmaz, amely 125 milligramm metilprednizolonnak felel meg; továbbá 1,6 mg vízmentes egybázisú nátrium-foszfát; és 17,4 mg kétbázisú nátrium-foszfátot szárítunk.
Kísérleti: Legfeljebb 4 órával az infúzió után
Az egészséges önkéntesek 250 mg metilprednizolon egyszeri intravénás adagját kapták, és az infúzió megkezdése után két-négy órával vért vettek.
Drog: Metilprednizolon-nátrium-szukcinát (Solu-Medrol)

A metilprednizolon-nátrium-szukcinát injekcióhoz, USP (SOLU-MEDROL steril por, Pfizer, Inc.) egy gyulladásgátló glükokortikoid, amely fehér vagy csaknem fehér, szagtalan, higroszkópos, amorf szilárd anyagként fordul elő. Vízben és alkoholban nagyon jól oldódik; kloroformban nem oldódik, acetonban pedig nagyon kevéssé oldódik.

125 milligrammos Act-O-Fiola (AOV) rendszer: Minden 2 ml AOV (összekeverve) metilprednizolon-nátrium-szukcinátot tartalmaz, amely 125 milligramm metilprednizolonnak felel meg; továbbá 1,6 mg vízmentes egybázisú nátrium-foszfát; és 17,4 mg kétbázisú nátrium-foszfátot szárítunk.

Drog: Helyi metilprednizolon (Advantan emulzió 0/1%)
1 g Advantan 0,1% emulzió (Bayer) 1 mg metilprednizolon-aceponátot (21-acetoxi-11beta-hidroxi-6alfa-metil-17-propioniloxi-1,4-pregnadién-3,20-dion) tartalmaz hatóanyagként. Ez egy olaj a vízben emulzió, amely közepes láncú triglicerideket, kapril-kapril-sztearinsav triglicerideket, polioxietilén-alkohol-2-sztearil-étert, polioxietilén-alkohol-21-sztearil-étert, benzil-alkoholt, dinátrium-edetátot, glicerint és tisztított vizet tartalmaz.

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Az RNS-seq differenciális expressziós analízishez mintavételezett résztvevők száma (biológiai replikációk)
Időkeret: Csoporttól függően legfeljebb 2 vagy 4 óra az infúzió beadása után
Azon résztvevők száma (biológiai replikátumok), akikből sikeresen mintát vettek az RNS-seq differenciális génexpressziós elemzéshez glükokortikoiddal kezelt immunsejtekben. Az analízis < 5%-os hamis felfedezési arány (FDR) határértéket alkalmazott az egyes időpontokban eltérően kifejezett transzkriptumok kiválasztására. Az eredményül kapott génlistákat összehasonlítottuk, hogy meghatározzuk, mely gének expresszálódnak egyedileg a különböző sejttípusokban.
Csoporttól függően legfeljebb 2 vagy 4 óra az infúzió beadása után

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A kis molekula vagy nanorészecskék által elősegített RNS interferencia beavatkozások lehetséges célpontjainak azonosítása, amelyek reprodukálják a glükokortikoidok terápiás hatását a káros hatások elkerülése mellett
Időkeret: 3 év
A glükokortikoidokra reagáló gének egy részhalmazán végzett funkcionális vizsgálatok után azonosítani fogjuk azokat, amelyek potenciális célpontjai lehetnek a glükokortikoidok egy vagy több sejttípusra gyakorolt ​​hatását utánzó terápiás beavatkozásoknak.
3 év

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Luis M Franco, M.D., National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS)

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Hasznos linkek

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2017. január 24.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2022. május 31.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2022. november 14.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2016. június 10.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2016. június 10.

Első közzététel (Becsült)

2016. június 14.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2023. június 22.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2023. május 25.

Utolsó ellenőrzés

2022. november 14.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 160126
  • 16-I-0126

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Igen

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel