Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Genomické odpovědi lidských imunitních a neimunitních buněk na glukokortikoidy

25. května 2023 aktualizováno: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Genomická odpověď lidských imunitních a neimunitních buněk na glukokortikoidy

Pozadí:

Imunitní systém chrání tělo před bakteriemi a jinými škodlivými vetřelci. Může ale přehnaně působit a omylem napadnout zdravé buňky. Skupina léků zvaných glukokortikoidy (GC) může zklidnit hyperaktivní imunitní systém. Ale často způsobují negativní vedlejší účinky. Vědci se chtějí dozvědět, jak lidské geny reagují na GC. Geny žijí uvnitř každé buňky těla. Říkají našim buňkám, jak mají fungovat. Vědci doufají, že výsledky této studie jim ukážou, jak vyvinout lepší léky, které budou mít výhody GC bez vedlejších účinků.

Cíle:

Studovat, jak lidské geny reagují na glukokortikoidy.

Způsobilost:

Zdraví dospělí dobrovolníci ve věku 18 64 let.

Design:

Účastníci budou vyšetřeni anamnézou a fyzickou prohlídkou. Budou mít test srdce a krevní testy.

Studijní návštěva bude trvat cca 6 hodin.

Účastníci budou mít anamnézu, fyzikální vyšetření a 3 odběry krve.

Účastníci budou mít kožní biopsii. Injekce znecitliví kůži na jedné paži. Potom nástroj odstraní kus kůže velký asi jako guma na tužku.

Na druhou paži bude aplikován GC krém.

Účastníci získají studijní lék GC na 30 minut. Bude to tekutina, která bude kapat jehlou umístěnou v žíle na paži.

Účastníkům bude provedena biopsie kůže paže, na kterou byl aplikován krém.

Účastníci budou mít následné hovory o 1 a 4 dny později. Budou se ptát na reakce nebo jiné zdravotní problémy.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Glukokortikoidy patří celosvětově k nejčastěji předepisovaným imunosupresivním a protizánětlivým lékům. Dlouhodobé užívání je však komplikováno závažnými neimunologickými vedlejšími účinky. Probíhající in vitro experimenty s lidskými primárními buňkami v naší laboratoři naznačují, že skutečně existují zásadní rozdíly v genomové odpovědi imunitních a neimunitních buněk na glukokortikoidy. Tyto a další aspekty působení léčiva na genomické úrovni nebyly zcela charakterizovány. Tato studie se pokusí vytvořit seznam lidských genů a nekódujících RNA, které jsou rozdílně exprimovány a regulovány v reakci na glukokortikoidy mezi imunitními a neimunitními buňkami. Tato data budou použita k identifikaci transkriptů, jim odpovídajících proteinů a molekulárních drah, které jsou nejlepšími kandidáty pro cílenou intervenci. Potenciální cíle by mohly být ověřeny pomocí knihoven malých interferujících RNA (siRNA) s dlouhodobým cílem vyvinout intervence RNAi s malými molekulami nebo nanočásticemi (RNAi), které reprodukují terapeutický účinek glukokortikoidů v imunitních buňkách a zároveň se vyhýbají jejich škodlivým vedlejším účinkům na jiné tkáně.

Zdraví dobrovolníci podstoupí základní odběr krve před podáním jedné intravenózní dávky 250 miligramů methylprednisolon sukcinátu sodného. Krev bude odebírána v jednom ze dvou režimů: 1 a 2 hodiny nebo 2 a 4 hodiny po zahájení infuze. Kožní biopsie může být provedena předtím, než zdraví dobrovolníci dostanou IV methylprednisolon. Pokud ano, lokální methylprednisolon bude aplikován na omezenou oblast kůže, kontralaterálně k místu výchozí kožní biopsie a 4 hodiny po podání léku bude získána příslušná kožní biopsie z oblasti, kde byl aplikován topický methylprednisolon. Následné telefonáty 1 den a 1 týden po propuštění zdokumentují případné nežádoucí účinky související s lékem nebo kožní biopsií. Celková délka individuální studijní účasti je 1-5 týdnů.

Vzorky krve budou zpracovány pro izolaci subpopulace hematopoetických buněk (neutrofily, B buňky, CD4+ T buňky, CD8+ T buňky, monocyty a přirozené zabíječe [NK] buňky). Na purifikovaných buňkách budou provedeny laboratorní studie s cílem porozumět lidské odpovědi na glukokortikoidy in vivo na úrovni RNA (např. sekvenování RNA, sekvenování malé -RNA, PCR v reálném čase), DNA (např. -seq, methylační analýza, sekvenování DNA, genotypizace a protein (např. průtoková cytometrie, hmotnostní spektrometrie). V každém časovém bodě budou měřeny hladiny methylprednisolonu v séru a bude provedena průtoková cytometrie pro standardní markery linie. Kožní biopsie budou podrobeny izolaci RNA pro sekvenování RNA a sekvenování malých RNA. Fragment každé kožní biopsie podstoupí izolaci a kultivaci fibroblastů pro in vitro expozici glukokortikoidům a pro vytvoření indukovaných pluripotentních kmenových (iPS) buněk.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

33

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 64 let (Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

  • KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

    1. Věk 18 až 64 let
    2. Ochota uchovávat vzorky pro budoucí výzkum
    3. Ochota podstoupit genetické vyšetření

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

  1. Index tělesné hmotnosti nižší než 18 nebo vyšší než 35
  2. Obtížný periferní žilní přístup (jak určí personál studie při screeningu)
  3. Závažná alergická reakce na glukokortikoidy v anamnéze
  4. Autoimunitní nebo autozánětlivé onemocnění v anamnéze
  5. Aktivní solidní nebo hematologická malignita
  6. anamnéza kožního onemocnění (jako je lupénka, pemfigus nebo atopická dermatitida), které by mohlo ovlivnit výsledky transkripční analýzy vzorků kožní biopsie
  7. Diabetes mellitus
  8. Chemoterapie rakoviny za posledních 5 let
  9. Operace za posledních 8 týdnů
  10. Nedávná (během posledních 30 dnů) infekce v anamnéze
  11. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience nebo infekci virem hepatitidy A, B nebo C (screening virových markerů hepatitidy, který zahrnuje HBsAg, anti-HCV IgG, anti-HAV IgM).
  12. Pozitivní nebo neurčitý test na latentní tuberkulózu (test uvolňování interferonu gama)
  13. Anamnéza parazitárních, amébových, plísňových nebo mykobakteriálních infekcí nebo jiných možných latentních infekcí
  14. Výsledky koagulačního testu (PT a PTT) jsou mimo normální rozmezí
  15. Poruchy krvácení v anamnéze
  16. Použití glukokortikoidu (včetně topického nebo inhalačního), nesteroidního protizánětlivého léčiva (včetně aspirinu), antiepileptika, antikoagulantu, statinu, fluoxetinu, diltiazemu, amiodaronu, klarithromycinu, ketokonazolu nebo třezalky tečkované , za posledních 30 dnů
  17. Očkování během posledních 30 dnů
  18. Příjem imunosupresiva nebo imunomodulačního léku během posledních 30 dnů
  19. Těhotenství, současné nebo během posledních 90 dnů, nebo pokus o otěhotnění během studie
  20. Současné kojení
  21. Hodnoty kompletního krevního obrazu (CBC) a/nebo hodnoty panelu akutní péče jsou mimo normální referenční rozmezí NIH Department of Laboratory Medicine a hlavní zkoušející je považuje za klinicky významné
  22. Jakákoli abnormalita elektrokardiogramu (EKG), která je klinicky významná
  23. Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího může účastníka vystavit nepřiměřenému riziku nebo ohrozit vědecké cíle studie
  24. Účast na klinickém protokolu, který zahrnuje zásah, který podle názoru zkoušejícího může ovlivnit výsledky aktuální studie

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Základní věda
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Sekvenční přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Až 2 hodiny po infuzi
Zdraví dobrovolníci dostali jednu intravenózní dávku 250 mg methylprednisolonu a krev jim byla odebrána jednu až dvě hodiny po začátku infuze.
Lék: Methylprednisolon sukcinát sodný (Solu-Medrol)

Methylprednisolon sukcinát sodný pro injekci, USP (SOLU-MEDROL sterilní prášek, Pfizer, Inc.) je protizánětlivý glukokortikoid, který se vyskytuje jako bílá nebo téměř bílá hygroskopická amorfní pevná látka bez zápachu. Je velmi dobře rozpustný ve vodě a v alkoholu; je nerozpustný v chloroformu a velmi málo rozpustný v acetonu.

Systém 125 miligramů Act-O-Vial (AOV): Každé 2 ml AOV (při smíchání) obsahuje methylprednisolon sukcinát sodný ekvivalentní 125 miligramům methylprednisolonu; také 1,6 mg bezvodého dihydrogenfosforečnanu sodného; a 17,4 mg hydrogenfosforečnanu sodného vysušeného.
Experimentální: Až 4 hodiny po infuzi
Zdraví dobrovolníci dostali jednu intravenózní dávku 250 mg methylprednisolonu a krev jim byla odebrána mezi dvěma hodinami až čtyřmi hodinami po zahájení infuze.
Lék: Methylprednisolon sukcinát sodný (Solu-Medrol)

Methylprednisolon sukcinát sodný pro injekci, USP (SOLU-MEDROL sterilní prášek, Pfizer, Inc.) je protizánětlivý glukokortikoid, který se vyskytuje jako bílá nebo téměř bílá hygroskopická amorfní pevná látka bez zápachu. Je velmi dobře rozpustný ve vodě a v alkoholu; je nerozpustný v chloroformu a velmi málo rozpustný v acetonu.

Systém 125 miligramů Act-O-Vial (AOV): Každé 2 ml AOV (při smíchání) obsahuje methylprednisolon sukcinát sodný ekvivalentní 125 miligramům methylprednisolonu; také 1,6 mg bezvodého dihydrogenfosforečnanu sodného; a 17,4 mg hydrogenfosforečnanu sodného vysušeného.

Lék: Lokální methylprednisolon (emulze Advantan 0/1%)
1 g Advantan emulze 0,1% (Bayer) obsahuje jako účinnou látku methylprednisolon aceponát (21-acetoxy-11beta-hydroxy-6alfa-methyl-17-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion) 1 mg. Je to emulze typu olej ve vodě obsahující triglyceridy se středně dlouhým řetězcem, triglycerid kyseliny kaprylové-kaprinové-stearové, polyoxyethylenalkohol-2-stearylether, polyoxyethylenalkohol-21-stearylether, benzylalkohol, edetát disodný, glycerol a čištěnou vodu.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet účastníků odebraných pro analýzu diferenciální exprese RNA-seq (biologické replikáty)
Časové okno: Až 2 nebo 4 hodiny po infuzi v závislosti na skupině
Počet účastníků (biologické replikáty), z nichž byly úspěšně odebrány vzorky pro analýzu diferenciální genové exprese RNA-seq v imunitních buňkách ošetřených glukokortikoidy. Analýza použila hraniční hodnotu < 5 % falešného objevu (FDR) k výběru transkriptů, které byly považovány za rozdílně exprimované v každém časovém bodě. Výsledné seznamy genů byly porovnány, aby se určilo, které geny byly jedinečně odlišně exprimovány v různých typech buněk.
Až 2 nebo 4 hodiny po infuzi v závislosti na skupině

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Identifikovat potenciální cíle intervencí intervence RNA usnadněné malými molekulami nebo nanočásticemi, které reprodukují terapeutický účinek glukokortikoidů a zároveň se vyhýbají škodlivým účinkům
Časové okno: 3 roky
Po funkčních studiích na podskupině genů, které reagují na glukokortikoidy, identifikujeme ty, které jsou potenciálními cíli pro terapeutické intervence, které napodobují účinky glukokortikoidů na jeden nebo více typů buněk.
3 roky

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Luis M Franco, M.D., National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS)

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

24. ledna 2017

Primární dokončení (Aktuální)

31. května 2022

Dokončení studie (Aktuální)

14. listopadu 2022

Termíny zápisu do studia

První předloženo

10. června 2016

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

10. června 2016

První zveřejněno (Odhadovaný)

14. června 2016

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

22. června 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

25. května 2023

Naposledy ověřeno

14. listopadu 2022

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 160126
  • 16-I-0126

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Methylprednisolon sukcinát sodný (Solu-Medrol)

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Gambia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit