- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02798523
Respuestas genómicas de células inmunes y no inmunes humanas a los glucocorticoides
Respuesta genómica de células inmunes y no inmunes humanas a los glucocorticoides
Fondo:
El sistema inmunológico defiende el cuerpo contra las bacterias y otros invasores dañinos. Pero puede sobreactuar y atacar células sanas por error. El grupo de medicamentos llamados glucocorticoides (GC) puede calmar un sistema inmunitario hiperactivo. Pero a menudo causan efectos secundarios negativos. Los investigadores quieren saber cómo responden los genes humanos a los GC. Los genes viven dentro de cada célula del cuerpo. Le dicen a nuestras células cómo funcionar. Los investigadores esperan que los resultados de este estudio les muestren cómo desarrollar mejores medicamentos que tengan los beneficios de los GC sin los efectos secundarios.
Objetivos:
Estudiar cómo los genes humanos responden a los fármacos glucocorticoides.
Elegibilidad:
Voluntarios adultos sanos de 18 a 64 años.
Diseño:
Los participantes serán evaluados con un historial médico y un examen físico. Se les hará una prueba del corazón y análisis de sangre.
La visita de estudio durará unas 6 horas.
Los participantes tendrán historial médico, examen físico y 3 extracciones de sangre.
A los participantes se les realizará una biopsia de piel. Una inyección adormecerá la piel de un brazo. Luego, una herramienta quitará un trozo de piel del tamaño de un borrador de lápiz.
Se aplicará una crema GC en el otro brazo.
Los participantes recibirán el fármaco del estudio GC durante 30 minutos. Será un líquido que goteará a través de una aguja colocada en una vena del brazo.
A los participantes se les realizará una biopsia de piel del brazo en el que se aplicó la crema.
Los participantes tendrán llamadas de seguimiento 1 y 4 días después. Se les preguntará sobre reacciones u otros problemas de salud.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Los glucocorticoides se encuentran entre los medicamentos inmunosupresores y antiinflamatorios más recetados en todo el mundo. El uso a largo plazo, sin embargo, se complica por efectos secundarios no inmunológicos graves. Los experimentos in vitro en curso con células primarias humanas en nuestro laboratorio sugieren que existen diferencias fundamentales en la respuesta genómica de las células inmunes y no inmunes a los glucocorticoides. Estos y otros aspectos de la acción de los fármacos a nivel genómico no han sido completamente caracterizados. Este estudio intentará generar una lista de genes humanos y ARN no codificantes que se expresan y regulan de manera diferencial en respuesta a los glucocorticoides entre las células inmunitarias y las no inmunitarias. Estos datos se utilizarán para identificar las transcripciones, sus proteínas correspondientes y las vías moleculares que son las mejores candidatas para una intervención dirigida. Los objetivos potenciales podrían validarse con pequeñas bibliotecas de ARN de interferencia (ARNip), con el objetivo a largo plazo de desarrollar intervenciones de ARN de interferencia (ARNi) facilitadas por nanopartículas o moléculas pequeñas que reproduzcan la acción terapéutica de los glucocorticoides en las células inmunitarias y eviten sus efectos secundarios dañinos en otros tejidos.
Los voluntarios sanos se someterán a una extracción de sangre inicial antes de recibir una dosis intravenosa única de 250 miligramos de succinato sódico de metilprednisolona. La sangre se recolectará en uno de dos regímenes: 1 y 2 horas o 2 y 4 horas después del comienzo de la infusión. Se puede obtener una biopsia de piel con sacabocados antes de que los voluntarios sanos reciban metilprednisolona IV. Si es así, se aplicará metilprednisolona tópica en un área limitada de la piel, contralateral al sitio de la biopsia cutánea inicial, y se obtendrá una biopsia de piel adicional 4 horas después de la administración del fármaco, del área donde se aplicó la metilprednisolona tópica. Las llamadas telefónicas de seguimiento 1 día y 1 semana después del alta documentarán cualquier efecto adverso relacionado con el medicamento o la biopsia de piel. La duración total de la participación en el estudio individual es de 1 a 5 semanas.
Las muestras de sangre se procesarán para el aislamiento de la subpoblación de células hematopoyéticas (neutrófilos, células B, células T CD4+, células T CD8+, monocitos y células asesinas naturales [NK]). Se realizarán estudios de laboratorio en las células purificadas, con el objetivo de comprender la respuesta humana a los glucocorticoides in vivo a nivel de ARN (p. ej., secuenciación de ARN, secuenciación de ARN pequeño, PCR en tiempo real), ADN (p. ej., ChIP -seq, análisis de metilación, secuenciación de ADN, genotipado y proteína (p. ej., citometría de flujo, espectrometría de masas). En cada momento, se medirán los niveles séricos de metilprednisolona y se realizará una citometría de flujo para los marcadores de linaje estándar. Las biopsias de piel se someterán a aislamiento de ARN para secuenciación de ARN y secuenciación de ARN pequeño. Un fragmento de cada biopsia de piel se someterá al aislamiento y cultivo de fibroblastos para exposición in vitro a glucocorticoides y para la generación de células madre pluripotentes inducidas (iPS).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
- Edad 18 a 64 años
- Voluntad de tener muestras almacenadas para futuras investigaciones.
- Disposición a someterse a pruebas genéticas.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Índice de masa corporal inferior a 18 o superior a 35
- Acceso venoso periférico difícil (según lo determinado por el personal del estudio en la selección)
- Antecedentes de reacción alérgica grave a los glucocorticoides
- Antecedentes de enfermedad autoinmune o autoinflamatoria
- Malignidad sólida o hematológica activa
- Antecedentes de una afección de la piel (como psoriasis, pénfigo o dermatitis atópica) que podría afectar los resultados del análisis transcripcional de las muestras de biopsia de piel.
- Diabetes mellitus
- Quimioterapia contra el cáncer en los últimos 5 años
- Cirugía en las últimas 8 semanas
- Antecedentes de infección reciente (en los últimos 30 días)
- Una prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana o la infección por el virus de la hepatitis A, B o C (prueba de hepatitis de marcadores virales, que incluye HBsAg, anti-HCV IgG, anti-HAV IgM).
- Una prueba positiva o indeterminada para tuberculosis latente (ensayo de liberación de interferón gamma)
- Antecedentes de infecciones parasitarias, amebianas, fúngicas o micobacterianas, u otras posibles infecciones latentes
- Resultados de la prueba de coagulación (PT y PTT) fuera del rango normal
- Antecedentes de un trastorno hemorrágico
- Uso de un glucocorticoide (incluso tópico o inhalado), un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (incluida la aspirina), un fármaco antiepiléptico, un anticoagulante, una estatina, fluoxetina, diltiazem, amiodarona, claritromicina, ketoconazol o hierba de San Juan , en los últimos 30 días
- Vacunación en los últimos 30 días
- Recepción de un medicamento inmunosupresor o inmunomodulador en los últimos 30 días
- Embarazo, actual o en los últimos 90 días, o tratando de quedar embarazada durante el estudio
- Lactancia actual
- Los valores del conteo sanguíneo completo (CBC) y/o el panel de cuidados agudos están fuera del rango de referencia normal del Departamento de Medicina de Laboratorio de los NIH y el investigador principal los considera clínicamente significativos
- Cualquier anormalidad en el electrocardiograma (ECG) que sea clínicamente significativa
- Cualquier condición que, en opinión del investigador, pueda poner al participante en un riesgo indebido o comprometer los objetivos científicos del estudio.
- Participación en un protocolo clínico que incluye una intervención que, en opinión del investigador, puede afectar los resultados del estudio actual
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Hasta 2 horas después de la infusión
Voluntarios sanos recibieron una dosis intravenosa única de 250 mg de metilprednisolona y se extrajo sangre entre una y dos horas después del inicio de la infusión.
|
El succinato sódico de metilprednisolona para inyección, USP (polvo estéril SOLU-MEDROL, Pfizer, Inc.) es un glucocorticoide antiinflamatorio que se presenta como un sólido amorfo, higroscópico, inodoro, blanco o casi blanco. Es muy soluble en agua y en alcohol; es insoluble en cloroformo y muy poco soluble en acetona. Sistema Act-O-Vial (AOV) de 125 miligramos: Cada AOV de 2 ml (cuando se mezcla) contiene succinato de sodio de metilprednisolona equivalente a 125 miligramos de metilprednisolona; también 1,6 mg de fosfato de sodio monobásico anhidro; y 17,4 mg de fosfato sódico dibásico seco. |
Experimental: Hasta 4 horas después de la infusión
Voluntarios sanos recibieron una dosis intravenosa única de 250 mg de metilprednisolona y se extrajo sangre entre dos y cuatro horas después del inicio de la infusión.
|
El succinato sódico de metilprednisolona para inyección, USP (polvo estéril SOLU-MEDROL, Pfizer, Inc.) es un glucocorticoide antiinflamatorio que se presenta como un sólido amorfo, higroscópico, inodoro, blanco o casi blanco. Es muy soluble en agua y en alcohol; es insoluble en cloroformo y muy poco soluble en acetona. Sistema Act-O-Vial (AOV) de 125 miligramos: Cada AOV de 2 ml (cuando se mezcla) contiene succinato de sodio de metilprednisolona equivalente a 125 miligramos de metilprednisolona; también 1,6 mg de fosfato de sodio monobásico anhidro; y 17,4 mg de fosfato sódico dibásico seco.
1 g de Advantan emulsión al 0,1 % (Bayer) contiene 1 mg de aceponato de metilprednisolona (21-acetoxi-11beta-hidroxi-6alfa-metil-17-propioniloxi-1,4-pregnadieno-3,20-diona) como ingrediente activo.
Es una emulsión de aceite en agua que contiene triglicéridos de cadena media, triglicéridos caprílico-cáprico-esteárico, polioxietilen alcohol 2-estearil éter, polioxietilen alcohol-21-estearil éter, alcohol bencílico, edetato disódico, glicerol y agua purificada.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes muestreados para análisis de expresión diferencial de RNA-seq (réplicas biológicas)
Periodo de tiempo: Hasta 2 o 4 horas después de la infusión según el grupo
|
Número de participantes (réplicas biológicas) de los que se tomaron muestras con éxito para el análisis de expresión génica diferencial de RNA-seq en células inmunitarias tratadas con glucocorticoides.
El análisis empleó un valor de corte de <5 % de tasa de descubrimiento falso (FDR) para seleccionar las transcripciones que se consideraron expresadas diferencialmente en cada punto de tiempo.
Las listas de genes resultantes se contrastaron para determinar qué genes se expresaban diferencialmente de forma única en diferentes tipos de células.
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Hasta 2 o 4 horas después de la infusión según el grupo
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Identificar objetivos potenciales para intervenciones de interferencia de ARN facilitadas por nanopartículas o moléculas pequeñas que reproduzcan la acción terapéutica de los glucocorticoides y eviten los efectos nocivos
Periodo de tiempo: 3 años
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Después de estudios funcionales en un subconjunto de genes que responden a los glucocorticoides, identificaremos aquellos que son objetivos potenciales para intervenciones terapéuticas que imitan los efectos de los glucocorticoides en uno o más tipos de células.
|
3 años
|
Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Luis M Franco, M.D., National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Khoury P, Stokes K, Gadkari M, Makiya MA, Legrand F, Hu Z, Klion A, Franco LM. Glucocorticoid-induced eosinopenia in humans can be linked to early transcriptional events. Allergy. 2018 Oct;73(10):2076-2079. doi: 10.1111/all.13497. Epub 2018 Jul 17. No abstract available.
- Franco LM, Gadkari M, Howe KN, Sun J, Kardava L, Kumar P, Kumari S, Hu Z, Fraser IDC, Moir S, Tsang JS, Germain RN. Immune regulation by glucocorticoids can be linked to cell type-dependent transcriptional responses. J Exp Med. 2019 Feb 4;216(2):384-406. doi: 10.1084/jem.20180595. Epub 2019 Jan 23.
- Gadkari M, Makiya MA, Legrand F, Stokes K, Brown T, Howe K, Khoury P, Hu Z, Klion A, Franco LM. Transcript- and protein-level analyses of the response of human eosinophils to glucocorticoids. Sci Data. 2018 Dec 4;5:180275. doi: 10.1038/sdata.2018.275.
- Hong SG, Sato N, Legrand F, Gadkari M, Makiya M, Stokes K, Howe KN, Yu SJ, Linde NS, Clevenger RR, Hunt T, Hu Z, Choyke PL, Dunbar CE, Klion AD, Franco LM. Glucocorticoid-induced eosinopenia results from CXCR4-dependent bone marrow migration. Blood. 2020 Dec 3;136(23):2667-2678. doi: 10.1182/blood.2020005161.
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes Autonómicos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agentes antiinflamatorios
- Agentes antineoplásicos
- Antieméticos
- Agentes Gastrointestinales
- Glucocorticoides
- Hormonas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Agentes neuroprotectores
- Agentes Protectores
- Prednisolona
- Acetato de metilprednisolona
- Metilprednisolona
- Hemisuccinato de metilprednisolona
- Acetato de prednisolona
- Hemisuccinato de prednisolona
- Fosfato de prednisolona
- Aceponato de metilprednisolona
Otros números de identificación del estudio
- 160126
- 16-I-0126
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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