Orális immunmoduláló tirozin-kináz-inhibitor lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szilárd daganatos betegeknél (TITAN)

Bevételi kritériumok:

1. Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumoros betegség szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa esetén, amelyre a standard terápia nem hatékony, elérhető, elfogadható vagy nem tolerálható.
2. 2. dózisszint (20 mg) és magasabb: hajlandó a kiindulási és a kezelés alatti tumorbiopsziát adni (3 héttel az RXDX-106 kezelés megkezdése után), feltéve, hogy az eljárás klinikailag kivitelezhető, és a vizsgáló nem tartja biztonságosnak.
3. Előzetes rákellenes kezelés megengedett, beleértve az előzetes ellenőrzőpont-gátló kezelést is.

4. Mérhető betegséggel kell rendelkeznie a RECIST 1.1 szerint, számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) alapján.

   a. A kezelés előtti és a kezelés alatti biopszia során biopsziára alkalmasnak ítélt elváltozás(ok).

5. 18 év feletti férfiak vagy nők a szűréskor.

6. Szűrő laboratóriumi értékek:

   1. Hemoglobin ≥9 g/dl
   2. Abszolút neutrofilszám ≥1500 sejt/mm3
   3. Thrombocytaszám ≥100 000 sejt/mm3
   4. Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN)
   5. Aszpartát-aminotranszferáz és alanin-aminotranszferáz ≤2,5 × ULN
   6. Szérum kreatinin ≤1,5 ​​mg/dl vagy becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) ≥60 ml/perc/1,73 m2
   7. Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤1,5 ​​× ULN (kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van)
   8. Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN (kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van)
   9. A TSH a kiinduláskor a normál határokon belül van (ha nem WLN, akkor a teljes T3-nak vagy a szabad T3-nak és a szabad T4-nek a normál határokon belül kell lennie) vagy stabil a kezelés alatt.
7. A kezelt stabil, tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisokkal (beleértve a leptomeningeális karcinomatózist is) rendelkező betegek bevihetők, ha klinikai vizsgálattal és agyi képalkotással megállapítottak szerint a CNS-irányított kezelést követően legalább 4 hétig nincs progresszió jele. A szteroidokat igénylő betegeknek stabil vagy csökkenő dózisban (≤10 mg/nap dexametazon vagy azzal egyenértékű) kell lenniük a kezelés megkezdése előtt legalább 2 hétig. A rohamprofilaxis alkalmazása megengedett.
8. A korábbi terápia bármely klinikailag jelentős toxikus hatásának 0 vagy 1 fokozatú feloldása a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) 4.03-as verziója szerint (az alopecia és a 2. fokozatú perifériás neuropátia kivételével).
9. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye <2.
10. Más felvételi kritériumok érvényesek.

Kizárási kritériumok:

1. Szisztémás rákellenes terápiával vagy vizsgálati szerrel kezelték a vizsgált gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 2 héten vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb. Az antitestterápia és az immunterápia esetén a kimosás 2 hétig tart.
2. Nagy műtét 21 nappal vagy kevesebb a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy nem gyógyult az ilyen eljárás káros hatásaiból.
3. Sugárterápia a vizsgált gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 2 héten belül (palliatív besugárzás vagy sztereotaxiás sugársebészet a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül). A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden sugárterápiával kapcsolatos toxicitásból.

4. Élő vírus elleni védőoltást kapott a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 30 napon belül.

   a. A szezonális influenza és más, élő vírust nem tartalmazó inaktivált vakcinák megengedettek.

5. Súlyos vagy instabil egészségi állapot, például pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály), ischaemiás szívbetegség, kontrollálatlan magas vérnyomás, kontrollálatlan diabetes mellitus, pszichiátriai állapot, valamint gyógyszeres kezelést igénylő, kontrollálatlan szívritmuszavar (≥ 2. fokozat, az NCI CTCAE v4.03 szerint), szívizominfarktus a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, vagy bármely más olyan jelentős vagy instabil egyidejű orvosi betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a protokollterápiát.
6. Nem farmakológiailag indukált megnyúlt QTc-szakasz anamnézisében >480 milliszekundum.
7. Egyéb korábbi vagy egyidejű rák előfordulása, amely megzavarná az RXDX-106 biztonságosságának vagy hatékonyságának meghatározását a minősítő szolid tumor rosszindulatú daganata tekintetében.
8. Súlyos, aktív fertőzés, amely parenterális antibiotikumot igényel.
9. Ismert HIV-fertőzés vagy aktív hepatitis B vagy C fertőzés. A felvétel időpontjában ismeretlen státuszú betegeket a szűrés során tesztelni kell.
10. Az orális gyógyszert nem tudja lenyelni.
11. Aktív gyomor-bélrendszeri betegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás vagy rövid bélszindróma) vagy más olyan felszívódási zavarok, amelyek ésszerűen befolyásolják a gyógyszer felszívódását.
12. Aktív autoimmun betegség, amely immunszuppresszív kezelést igényel, vagy az anamnézisben szereplő, immunszuppresszív terápiát igénylő autoimmun betegség (pl. szisztémás terápia szükségessége >10 mg/nap prednizon-ekvivalens) vagy bármely más egyidejű immunszuppresszív terápia alkalmazása.
13. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
14. Aktív retina pigment epitélium (RPE)/fotoreceptor rendellenességek, mint pl. retinitis pigmentosa, kúp-rúd-dystrophiák, Bests-dystrophia, Stargardt-kór (STGD), makuladegeneráció.
15. Jelenlegi részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati szerrel, vakcinával vagy eszközzel. A megfigyelési vizsgálatokban való egyidejű részvétel a szponzor jóváhagyását követően elfogadható.