Inibidor Imunomodulador de Tirosina Quinase Oral em Pacientes com Tumores Sólidos Localmente Avançados ou Metastáticos (TITAN)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de doença tumoral sólida localmente avançada ou metastática para a qual a terapia padrão não é eficaz, disponível, aceitável ou intolerável.
2. Nível de dose 2 (20 mg) e superior: disposto a fornecer biópsias tumorais basais e no tratamento (3 semanas após o início do tratamento com RXDX-106), desde que o procedimento seja clinicamente viável e não considerado inseguro pelo investigador.
3. A terapia anticancerígena anterior é permitida, incluindo o tratamento prévio com inibidores de checkpoint.

4. Deve ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1, avaliada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI).

   a. Lesão(ões) considerada(s) acessível(s) para biópsia para biópsias antes e durante o tratamento.

5. Homens ou mulheres com idade ≥18 anos na triagem.

6. Triagem de valores laboratoriais:

   1. Hemoglobina ≥9 g/dL
   2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500 células/mm3
   3. Contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3
   4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN)
   5. Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ≤2,5 × LSN
   6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m2
   7. Razão Normalizada Internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN (a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes)
   8. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN (a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes)
   9. TSH dentro dos limites normais no início do estudo (se não WLN, então T3 total ou T3 livre e T4 livre devem estar dentro dos limites normais) ou estável com o tratamento.
7. Pacientes com metástases do SNC estáveis ​​tratadas que são assintomáticas (incluindo carcinomatose leptomeníngea) são permitidos, se não houver evidência de progressão por pelo menos 4 semanas após o tratamento direcionado ao SNC, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral. Os pacientes que necessitam de esteróides devem estar em uma dose estável ou decrescente (≤10 mg/dia dexametasona ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento. O uso de profilaxia convulsiva é permitido.
8. Resolução de quaisquer efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior para grau 0 ou 1 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versão 4.03 (exceção de alopecia e neuropatia periférica de grau 2).
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.
10. Aplicam-se outros critérios de inclusão.

Critério de exclusão:

1. Tratados com terapia anticancerígena sistêmica ou um agente experimental dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes do início do tratamento medicamentoso do estudo. Washout será de 2 semanas para terapia de anticorpos e imunoterapia.
2. Cirurgia de grande porte 21 dias ou menos antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos adversos de tal procedimento.
3. Radioterapia dentro de 2 semanas antes do início do tratamento medicamentoso do estudo (radiação paliativa ou radiocirurgia estereotáxica dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo). Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radioterapia.

4. Recebeu uma vacinação com vírus vivo dentro de 30 dias antes do início do tratamento medicamentoso do estudo.

   a. A gripe sazonal e outras vacinas inativadas que não contenham vírus vivos são permitidas.

5. Condição médica grave ou instável, como insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV), doença isquêmica do coração, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, condição psiquiátrica, bem como arritmia cardíaca não controlada que requer medicação (≥ grau 2, de acordo com NCI CTCAE v4.03), infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo, ou qualquer outra doença médica concomitante significativa ou instável que, na opinião do investigador, impediria a terapia de protocolo.
6. História de intervalo QTc prolongado não farmacologicamente induzido >480 milissegundos.
7. História de outro câncer anterior ou concomitante que interferiria na determinação da avaliação de segurança ou eficácia do RXDX-106 em relação à malignidade de tumor sólido qualificado.
8. Infecção ativa importante que requer antibióticos parenterais.
9. Infecção por HIV conhecida ou infecção ativa com hepatite B ou C. Pacientes com status desconhecido no momento da inscrição devem ser testados durante a triagem.
10. Incapaz de engolir medicação oral.
11. Doença gastrointestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa ou síndrome do intestino curto) ou outras síndromes de má absorção que poderiam impactar razoavelmente a absorção do medicamento.
12. Doença autoimune ativa que requer tratamento imunossupressor ou história de doença autoimune que requer terapia imunossupressora (p. necessidade de terapia sistêmica com >10 mg/dia equivalente a prednisona) ou qualquer outro uso concomitante de terapia imunossupressora.
13. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
14. Distúrbios do epitélio pigmentar da retina ativo (RPE)/fotorreceptores, tais como; retinite pigmentosa, distrofias cone-bastonete, distrofia de Bests, doença de Stargardt (STGD), degeneração macular.
15. Participação atual em outro estudo clínico de um agente experimental, vacina ou dispositivo. A participação concomitante em estudos observacionais é aceitável após a aprovação do patrocinador.