Oral immunmodulerande tyrosinkinashämmare hos patienter med lokalt avancerade eller metastaserande fasta tumörer (TITAN)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerad eller metastaserad solid tumörsjukdom för vilken standardterapi inte är effektiv, tillgänglig, acceptabel eller oacceptabla.
2. Dosnivå 2 (20 mg) och högre: villig att tillhandahålla tumörbiopsier vid baslinje och behandling (3 veckor efter påbörjad behandling med RXDX-106), förutsatt att proceduren är kliniskt genomförbar och inte bedöms som osäker av utredaren.
3. Tidigare anticancerterapi är tillåten, inklusive tidigare behandling med checkpoint-hämmare.

4. Måste ha en mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 bedömd med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT).

   a. Lesioner som bedöms vara tillgängliga för biopsi för biopsier både före och under behandling.

5. Hanar eller kvinnor i åldern ≥18 år vid screening.

6. Screeninglaboratorievärden:

   1. Hemoglobin ≥9 g/dL
   2. Absolut antal neutrofiler ≥1500 celler/mm3
   3. Trombocytantal ≥100 000 celler/mm3
   4. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN)
   5. Aspartataminotransferas och alaninaminotransferas ≤2,5 × ULN
   6. Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m2
   7. International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN (såvida inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia)
   8. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN (såvida inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia)
   9. TSH inom normala gränser vid baslinjen, (om inte WLN, bör total T3 eller fritt T3 och fritt T4 vara inom normala gränser) eller stabila med behandling.
7. Patienter med behandlade stabila CNS-metastaser som är asymtomatiska (inklusive leptomeningeal carcinomatosis) tillåts, om det inte finns några tecken på progression under minst 4 veckor efter CNS-riktad behandling som fastställts genom klinisk undersökning och hjärnavbildning. Patienter som behöver steroider måste ha en stabil eller minskande dos (≤10 mg/dag dexametason eller motsvarande) i minst 2 veckor före behandlingsstart. Användning av anfallsprofylax är tillåten.
8. Upplösning av eventuella kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare behandling till grad 0 eller 1 enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), version 4.03 (undantag för alopeci och grad 2 perifer neuropati).
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på <2.
10. Andra inklusionskriterier gäller.

Exklusions kriterier:

1. Behandlas med systemisk anticancerterapi eller ett prövningsmedel inom 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före start av studieläkemedelsbehandling. Washout kommer att ta 2 veckor för antikroppsbehandling och immunterapi.
2. Större operation 21 dagar eller mindre innan studieläkemedlet påbörjas eller har inte återhämtat sig från biverkningar från ett sådant ingrepp.
3. Strålbehandling inom 2 veckor före start av studieläkemedelsbehandling (palliativ strålning eller stereotaktisk strålkirurgi inom 7 dagar före start av studiebehandling). Patienterna måste ha återhämtat sig från alla strålbehandlingsrelaterade toxiciteter.

4. Har fått en levande virusvaccination inom 30 dagar före start av studieläkemedelsbehandling.

   a. Säsongsinfluensa och andra inaktiverade vacciner som inte innehåller levande virus är tillåtna.

5. Allvarligt eller instabilt medicinskt tillstånd, såsom kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV), ischemisk hjärtsjukdom, okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus, psykiatriskt tillstånd, såväl som en okontrollerad hjärtarytmi som kräver medicinering (≥ grad 2, enligt NCI CTCAE v4.03), hjärtinfarkt inom 6 månader innan studiebehandling påbörjas, eller någon annan signifikant eller instabil samtidig medicinsk sjukdom som enligt utredarens åsikt skulle utesluta protokollbehandling.
6. Anamnes med icke-farmakologiskt inducerat förlängt QTc-intervall >480 millisekunder.
7. Historik om annan tidigare eller samtidig cancer som skulle störa fastställandet av säkerhets- eller effektbedömning av RXDX-106 med avseende på den kvalificerade solida tumörmaligniteten.
8. Större aktiv infektion som kräver parenterala antibiotika.
9. Känd HIV-infektion eller aktiv infektion med hepatit B eller C. Patienter med okänd status vid tidpunkten för inskrivningen måste testas under screening.
10. Kan inte svälja oral medicin.
11. Aktiv gastrointestinal sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller kort tarmsyndrom) eller andra malabsorptionssyndrom som rimligen skulle påverka läkemedelsabsorptionen.
12. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiv behandling eller historia av autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiv terapi (t. krav på systemisk terapi med >10 mg/dag prednisonekvivalent) eller någon annan samtidig användning av immunsuppressiv terapi.
13. Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
14. Aktivt retinalt pigmentepitel (RPE)/fotoreceptorstörningar såsom; retinitis pigmentosa, konstavsdystrofier, Bests dystrofi, Stargardts sjukdom (STGD), makuladegeneration.
15. Aktuellt deltagande i en annan klinisk studie av ett prövningsmedel, vaccin eller enhet. Samtidigt deltagande i observationsstudier är acceptabelt efter sponsorgodkännande.