Пероральный иммуномодулирующий ингибитор тирозинкиназы у пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями (TITAN)

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом местно-распространенной или метастатической солидной опухоли, для которых стандартная терапия неэффективна, недоступна, неприемлема или непереносима.
2. Уровень дозы 2 (20 мг) и выше: готовность предоставить биопсию опухоли на исходном уровне и во время лечения (через 3 недели после начала лечения RXDX-106), при условии, что процедура является клинически осуществимой и не считается исследователем небезопасной.
3. Допускается предварительная противораковая терапия, в том числе предшествующая терапия ингибиторами контрольных точек.

4. Должен иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1, оцененное с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).

   а. Поражения считаются доступными для биопсии как до, так и во время биопсии.

5. Мужчины или женщины в возрасте ≥18 лет на момент скрининга.

6. Скрининговые лабораторные значения:

   1. Гемоглобин ≥9 г/дл
   2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500 клеток/мм3
   3. Количество тромбоцитов ≥100 000 клеток/мм3
   4. Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхний предел нормы (ВГН)
   5. Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤2,5 × ВГН
   6. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥60 мл/мин/1,73 м2
   7. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​× ВГН (если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов)
   8. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН (за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов)
   9. ТТГ в пределах нормы на исходном уровне (если нет WLN, то общий Т3 или свободный Т3 и свободный Т4 должны быть в пределах нормы) или стабилен на фоне лечения.
7. Пациенты с пролеченными стабильными метастазами в ЦНС, которые являются бессимптомными (включая лептоменингеальный карциноматоз), допускаются, если нет признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лечения, направленного на ЦНС, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга. Пациенты, нуждающиеся в стероидах, должны принимать стабильную или уменьшающуюся дозу (≤10 мг/сут дексаметазона или эквивалента) в течение как минимум 2 недель до начала лечения. Допускается применение профилактики судорог.
8. Разрешение любых клинически значимых токсических эффектов предшествующей терапии до степени 0 или 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 4.03 (за исключением алопеции и периферической нейропатии 2 степени).
9. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) <2.
10. Применяются другие критерии включения.

Критерий исключения:

1. Лечение системной противоопухолевой терапией или исследуемым агентом в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до начала лечения исследуемым лекарственным средством. Вымывание будет 2 недели для терапии антителами и иммунотерапии.
2. Серьезная операция за 21 день или менее до начала приема исследуемого препарата или не оправилась от побочных эффектов такой процедуры.
3. Лучевая терапия в течение 2 недель до начала лечения исследуемым препаратом (паллиативная лучевая терапия или стереотаксическая радиохирургия в течение 7 дней до начала лечения исследуемым препаратом). Пациенты должны были оправиться от всех токсичностей, связанных с лучевой терапией.

4. Был вакцинирован живым вирусом в течение 30 дней до начала лечения исследуемым лекарственным средством.

   а. Разрешены вакцины против сезонного гриппа и другие инактивированные вакцины, не содержащие живого вируса.

5. Тяжелое или нестабильное заболевание, такое как застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), ишемическая болезнь сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет, психические расстройства, а также неконтролируемая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения (≥ степень 2, согласно NCI CTCAE v4.03), инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения или любое другое серьезное или нестабильное сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, исключает протокольную терапию.
6. История нефармакологически индуцированного удлинения интервала QTc> 480 миллисекунд.
7. История другого предшествующего или одновременного рака, который может помешать определению безопасности или оценке эффективности RXDX-106 в отношении подходящего злокачественного новообразования солидной опухоли.
8. Тяжелая активная инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков.
9. Известная ВИЧ-инфекция или активная инфекция гепатита В или С. Пациенты с неизвестным статусом на момент включения в программу должны пройти тестирование во время скрининга.
10. Невозможно проглотить пероральное лекарство.
11. Активное желудочно-кишечное заболевание (например, болезнь Крона, язвенный колит или синдром короткой кишки) или другие синдромы мальабсорбции, которые могут существенно повлиять на всасывание лекарств.
12. Активное аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессивного лечения, или аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее иммуносупрессивной терапии (например, потребность в системной терапии >10 мг/день в эквиваленте преднизолона) или любое другое одновременное применение иммуносупрессивной терапии.
13. Беременность или кормление грудью, ожидание зачатия или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
14. Заболевания активного пигментного эпителия сетчатки (ПЭС)/фоторецепторов, такие как; пигментный ретинит, колбочково-стержневые дистрофии, дистрофия Беста, болезнь Штаргардта (БШГД), дегенерация желтого пятна.
15. Текущее участие в другом клиническом исследовании исследуемого агента, вакцины или устройства. Одновременное участие в обсервационных исследованиях допускается после одобрения спонсором.