Orale immunomodulerende tyrosinekinaseremmer bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde vaste tumoren (TITAN)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumorziekte waarvoor standaardtherapie niet effectief, beschikbaar, acceptabel of ondraaglijk is.
2. Dosisniveau 2 (20 mg) en hoger: bereid om basis- en behandelingstumorbiopten te geven (3 weken na aanvang van de RXDX-106-behandeling), op voorwaarde dat de procedure klinisch haalbaar is en niet onveilig wordt geacht door de onderzoeker.
3. Voorafgaande antikankertherapie is toegestaan, inclusief voorafgaande behandeling met checkpointremmers.

4. Moet meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door computertomografie (CT) scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).

   A. Laesie(s) die toegankelijk worden geacht voor biopsie, zowel voor biopsieën voor als tijdens de behandeling.

5. Mannen of vrouwen van ≥18 jaar bij screening.

6. Screening laboratoriumwaarden:

   1. Hemoglobine ≥9 g/dl
   2. Absoluut aantal neutrofielen ≥1500 cellen/mm3
   3. Aantal bloedplaatjes ≥100.000 cellen/mm3
   4. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN)
   5. Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase ≤2,5 × ULN
   6. Serumcreatinine ≤1,5 ​​mg/dl of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2
   7. International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​× ULN (tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt)
   8. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN (tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt)
   9. TSH binnen normale grenzen bij aanvang (indien WLN niet het geval is, dan zou totaal T3 of vrij T3 en vrij T4 binnen normale grenzen moeten zijn) of stabiel tijdens behandeling.
7. Patiënten met behandelde stabiele CZS-metastasen die asymptomatisch zijn (waaronder leptomeningeale carcinomatose) zijn toegestaan, als er geen bewijs is van progressie gedurende ten minste 4 weken na CZS-gerichte behandeling zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen. Patiënten die steroïden nodig hebben, moeten gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling een stabiele of afnemende dosis (≤10 mg/dag dexamethason of equivalent) hebben. Het gebruik van aanvalsprofylaxe is toegestaan.
8. Herstel van klinisch significante toxische effecten van eerdere therapie tot graad 0 of 1 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versie 4.03 (uitgezonderd alopecia en graad 2 perifere neuropathie).
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van <2.
10. Er gelden andere inclusiecriteria.

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeld met systemische antikankertherapie of een onderzoeksgeneesmiddel binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het kortst is, voorafgaand aan de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel. Washout zal 2 weken zijn voor antilichaamtherapie en immunotherapie.
2. Grote operatie 21 dagen of minder voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of niet hersteld van de nadelige effecten van een dergelijke procedure.
3. Radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiegeneesmiddelbehandeling (palliatieve bestraling of stereotactische radiochirurgie binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling). Patiënten moeten hersteld zijn van alle radiotherapiegerelateerde toxiciteiten.

4. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel een levend virusvaccin gekregen.

   A. Seizoensgriep en andere geïnactiveerde vaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan.

5. Ernstige of onstabiele medische aandoening, zoals congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV), ischemische hartziekte, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus, psychiatrische aandoening, evenals een ongecontroleerde hartritmestoornis die medicatie vereist (≥ graad 2, volgens NCI CTCAE v4.03), myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of enige andere significante of onstabiele gelijktijdige medische ziekte die naar de mening van de onderzoeker protocoltherapie zou uitsluiten.
6. Geschiedenis van niet-farmacologisch geïnduceerd verlengd QTc-interval >480 milliseconden.
7. Geschiedenis van andere eerdere of gelijktijdige kanker die de bepaling van de veiligheid of werkzaamheidsbeoordeling van RXDX-106 met betrekking tot de kwalificerende maligniteit van een solide tumor zou verstoren.
8. Ernstige actieve infectie die parenterale antibiotica vereist.
9. Bekende hiv-infectie of actieve infectie met hepatitis B of C. Patiënten met onbekende status op het moment van inschrijving moeten tijdens de screening worden getest.
10. Niet in staat orale medicatie door te slikken.
11. Actieve gastro-intestinale ziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of kortedarmsyndroom) of andere malabsorptiesyndromen die de absorptie van geneesmiddelen redelijkerwijs zouden beïnvloeden.
12. Actieve auto-immuunziekte waarvoor immunosuppressieve behandeling nodig is of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor immunosuppressieve therapie nodig is (bijv. systemische therapie met >10 mg/dag prednison-equivalent) of enig ander gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve therapie.
13. Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
14. Actieve retinale pigmentepitheel (RPE)/fotoreceptoraandoeningen zoals; retinitis pigmentosa, kegelstaafdystrofieën, Bests-dystrofie, ziekte van Stargardt (STGD), maculaire degeneratie.
15. Huidige deelname aan een andere klinische studie van een onderzoeksmiddel, vaccin of apparaat. Gelijktijdige deelname aan observationele onderzoeken is acceptabel na goedkeuring van de sponsor.