Inhibiteur immunomodulateur de la tyrosine kinase par voie orale chez les patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques (TITAN)

Critère d'intégration:

1. Patients avec un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de tumeur solide localement avancée ou métastatique pour laquelle le traitement standard n'est pas efficace, disponible, acceptable ou intolérable.
2. Niveau de dose 2 (20 mg) et supérieur : disposé à fournir des biopsies tumorales de base et pendant le traitement (3 semaines après le début du traitement par RXDX-106), à condition que la procédure soit cliniquement réalisable et non jugée dangereuse par l'investigateur.
3. Un traitement anticancéreux antérieur est autorisé, y compris un traitement antérieur par un inhibiteur de point de contrôle.

4. Doit avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 telle qu'évaluée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM).

   un. Lésion(s) jugée(s) accessible(s) à la biopsie pour les biopsies avant et pendant le traitement.

5. Hommes ou femmes âgés de ≥ 18 ans au moment du dépistage.

6. Valeurs de laboratoire de dépistage :

   1. Hémoglobine ≥9 g/dL
   2. Nombre absolu de neutrophiles ≥1500 cellules/mm3
   3. Numération plaquettaire ≥100 000 cellules/mm3
   4. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
   5. Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 2,5 × LSN
   6. Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2
   7. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN (sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants)
   8. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants)
   9. TSH dans les limites normales au départ (sinon WLN, alors la T3 totale ou la T3 libre et la T4 libre doivent être dans les limites normales) ou stable avec le traitement.
7. Les patients avec des métastases stables traitées du SNC qui sont asymptomatiques (y compris la carcinose leptoméningée) sont autorisés, s'il n'y a aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines après le traitement dirigé vers le SNC, tel que confirmé par un examen clinique et une imagerie cérébrale. Les patients nécessitant des stéroïdes doivent être à une dose stable ou décroissante (≤ 10 mg/jour de dexaméthasone ou équivalent) pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement. L'utilisation de la prophylaxie des crises est autorisée.
8. Résolution de tout effet toxique cliniquement significatif d'un traitement antérieur au grade 0 ou 1 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE), version 4.03 (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2).
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de <2.
10. D'autres critères d'inclusion s'appliquent.

Critère d'exclusion:

1. Traité avec un traitement anticancéreux systémique ou un agent expérimental dans les 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant le début du traitement médicamenteux à l'étude. L'élimination sera de 2 semaines pour la thérapie par anticorps et l'immunothérapie.
2. Chirurgie majeure 21 jours ou moins avant le début du médicament à l'étude ou ne s'est pas remis des effets indésirables d'une telle procédure.
3. Radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement médicamenteux à l'étude (radiothérapie palliative ou radiochirurgie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude). Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées à la radiothérapie.

4. A reçu une vaccination contre le virus vivant dans les 30 jours précédant le début du traitement médicamenteux à l'étude.

   un. La grippe saisonnière et les autres vaccins inactivés qui ne contiennent pas de virus vivants sont autorisés.

5. Affection médicale grave ou instable, telle qu'insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] Classe III ou IV), cardiopathie ischémique, hypertension non contrôlée, diabète sucré non contrôlé, état psychiatrique, ainsi qu'une arythmie cardiaque non contrôlée nécessitant des médicaments (≥ grade 2, selon NCI CTCAE v4.03), infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, ou toute autre maladie concomitante importante ou instable qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la thérapie du protocole.
6. Antécédents d'intervalle QTc prolongé non pharmacologiquement > 480 millisecondes.
7. Antécédents d'autres cancers antérieurs ou concomitants qui interféreraient avec la détermination de l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du RXDX-106 en ce qui concerne la tumeur maligne solide éligible.
8. Infection active majeure nécessitant une antibiothérapie parentérale.
9. Infection connue par le VIH ou infection active par l'hépatite B ou C. Les patients dont le statut est inconnu au moment de l'inscription doivent être testés lors du dépistage.
10. Incapable d'avaler des médicaments oraux.
11. Maladie gastro-intestinale active (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou syndrome de l'intestin court) ou autres syndromes de malabsorption qui auraient un impact raisonnable sur l'absorption du médicament.
12. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur ou antécédent de maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur (par ex. nécessité d'un traitement systémique avec > 10 mg/jour d'équivalent prednisone) ou toute autre utilisation concomitante d'un traitement immunosuppresseur.
13. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
14. Troubles actifs de l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR)/photorécepteurs tels que ; rétinite pigmentaire, dystrophies cône-tige, dystrophie de Bests, maladie de Stargardt (STGD), dégénérescence maculaire.
15. Participation actuelle à une autre étude clinique d'un agent expérimental, d'un vaccin ou d'un dispositif. La participation concomitante à des études observationnelles est acceptable après l'approbation du promoteur.