Doustny immunomodulujący inhibitor kinazy tyrozynowej u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi (TITAN)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rozpoznaniem miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego guza litego, w przypadku którego standardowa terapia nie jest skuteczna, dostępna, akceptowalna lub nie do zniesienia.
2. Poziom dawki 2 (20 mg) i wyższy: chętni do wykonania biopsji guza na początku leczenia i podczas leczenia (3 tygodnie po rozpoczęciu leczenia RXDX-106), pod warunkiem, że procedura jest klinicznie wykonalna i nie zostanie uznana przez badacza za niebezpieczną.
3. Dozwolona jest wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa, w tym wcześniejsza terapia inhibitorami punktów kontrolnych.

4. Musi mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1, ocenianą za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI).

   A. Zmiany uznane za dostępne do biopsji zarówno przed, jak i podczas biopsji.

5. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat w momencie badania przesiewowego.

6. Przesiewowe wartości laboratoryjne:

   1. Hemoglobina ≥9 g/dl
   2. Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500 komórek/mm3
   3. Liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm3
   4. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN)
   5. Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa ≤2,5 × GGN
   6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2
   7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× GGN (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych)
   8. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN (chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych)
   9. TSH w granicach normy na początku badania (jeśli nie WLN, wtedy całkowite T3 lub wolna T3 i wolna T4 powinny mieścić się w granicach normy) lub stabilne podczas leczenia.
7. Pacjenci z leczonymi stabilnymi przerzutami do OUN, które są bezobjawowe (w tym rakiem opon mózgowo-rdzeniowych) są dopuszczeni, jeśli nie ma dowodów na progresję przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu ukierunkowanym na OUN, co potwierdzono badaniem klinicznym i obrazowaniem mózgu. Pacjenci wymagający leczenia steroidami muszą przyjmować stabilną lub zmniejszaną dawkę (≤10 mg/dobę deksametazonu lub odpowiednika) przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia. Dozwolone jest stosowanie profilaktyki napadów padaczkowych.
8. Ustąpienie wszelkich klinicznie istotnych skutków toksycznych wcześniejszej terapii do stopnia 0 lub 1 zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych (NCI CTCAE) Narodowego Instytutu Raka, wersja 4.03 (z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 2).
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.
10. Obowiązują inne kryteria włączenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Leczone ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową lub badanym środkiem w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Wymywanie potrwa 2 tygodnie na terapię przeciwciałami i immunoterapię.
2. Poważny zabieg chirurgiczny 21 dni lub mniej przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub brak powrotu do zdrowia po działaniach niepożądanych związanych z takim zabiegiem.
3. Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem (promieniowanie paliatywne lub radiochirurgia stereotaktyczna w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem). Pacjenci musieli wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z radioterapią.

4. Otrzymał szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.

   A. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej i inne inaktywowane szczepionki niezawierające żywych wirusów.

5. Ciężki lub niestabilny stan chorobowy, taki jak zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), choroba niedokrwienna serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowana cukrzyca, stan psychiczny, jak również niekontrolowana arytmia serca wymagająca leczenia (≥ stopień 2, zgodnie z NCI CTCAE v4.03), zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub jakakolwiek inna istotna lub niestabilna współistniejąca choroba medyczna, która w opinii badacza wykluczałaby leczenie zgodne z protokołem.
6. Wydłużenie odstępu QTc o długości >480 milisekund w wywiadzie.
7. Historia innego wcześniejszego lub współistniejącego raka, który mógłby zakłócić ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności RXDX-106 w odniesieniu do kwalifikującego się nowotworu litego.
8. Poważna aktywna infekcja wymagająca antybiotykoterapii pozajelitowej.
9. Znane zakażenie wirusem HIV lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci o nieznanym statusie w momencie włączenia do badania muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu.
10. Nie można połykać leków doustnych.
11. Czynna choroba żołądkowo-jelitowa (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub zespół krótkiego jelita) lub inne zespoły złego wchłaniania, które mogłyby mieć istotny wpływ na wchłanianie leku.
12. Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia immunosupresyjnego lub choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia immunosupresyjnego w wywiadzie (np. konieczność leczenia ogólnoustrojowego równoważnikiem prednizonu >10 mg/dobę) lub jakiekolwiek inne jednoczesne stosowanie terapii immunosupresyjnej.
13. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
14. Aktywny nabłonek barwnikowy siatkówki (RPE)/zaburzenia fotoreceptorów, takie jak; zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, dystrofie stożkowo-pręcikowe, dystrofia Bestsa, choroba Stargardta (STGD), zwyrodnienie plamki żółtej.
15. Bieżący udział w innym badaniu klinicznym badanego czynnika, szczepionki lub wyrobu. Jednoczesny udział w badaniach obserwacyjnych jest dopuszczalny po uzyskaniu zgody sponsora.