Inibitore della tirosina chinasi immunomodulante orale in pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici (TITAN)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore solido localmente avanzato o metastatico per i quali la terapia standard non è efficace, disponibile, accettabile o intollerabile.
2. Livello di dose 2 (20 mg) e superiore: disposto a fornire biopsie tumorali al basale e durante il trattamento (3 settimane dopo l'inizio del trattamento con RXDX-106), a condizione che la procedura sia clinicamente fattibile e non ritenuta pericolosa dallo sperimentatore.
3. È consentita una precedente terapia antitumorale, incluso un precedente trattamento con inibitori del checkpoint.

4. Deve avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 come valutato mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI).

   UN. Lesione/i ritenuta/e accessibile/i alla biopsia sia per biopsie prima che durante il trattamento.

5. Maschi o femmine di età ≥18 anni allo screening.

6. Screening dei valori di laboratorio:

   1. Emoglobina ≥9 g/dL
   2. Conta assoluta dei neutrofili ≥1500 cellule/mm3
   3. Conta piastrinica ≥100.000 cellule/mm3
   4. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN)
   5. Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤2,5 × ULN
   6. Creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m2
   7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN (a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti)
   8. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN (a meno che il paziente non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti)
   9. TSH entro i limiti normali al basale (se non WLN, il T3 totale o il T3 libero e il T4 libero dovrebbero essere entro i limiti normali) o stabile con il trattamento.
7. I pazienti con metastasi del SNC stabili trattate che sono asintomatiche (inclusa la carcinosi leptomeningea) sono ammessi, se non vi è evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo il trattamento diretto al SNC come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale. I pazienti che necessitano di steroidi devono assumere una dose stabile o decrescente (≤10 mg/die di desametasone o equivalente) per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. È consentito l'uso della profilassi convulsiva.
8. Risoluzione di qualsiasi effetto tossico clinicamente significativo della terapia precedente al grado 0 o 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) del National Cancer Institute, versione 4.03 (ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica di grado 2).
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.
10. Si applicano altri criteri di inclusione.

Criteri di esclusione:

1. - Trattati con terapia antitumorale sistemica o un agente sperimentale entro 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio del trattamento con il farmaco oggetto dello studio. Il periodo di washout sarà di 2 settimane per la terapia anticorpale e l'immunoterapia.
2. Intervento chirurgico maggiore 21 giorni o meno prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dagli effetti avversi di tale procedura.
3. Radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con il farmaco in studio (radiazioni palliative o radiochirurgia stereotassica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio). I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alla radioterapia.

4. - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.

   UN. Sono consentiti l'influenza stagionale e altri vaccini inattivati ​​che non contengono virus vivi.

5. Condizione medica grave o instabile, come insufficienza cardiaca congestizia (classe III o IV della New York Heart Association [NYHA]), cardiopatia ischemica, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, condizione psichiatrica, nonché aritmia cardiaca non controllata che richiede farmaci (≥ grado 2, secondo NCI CTCAE v4.03), infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio o qualsiasi altra malattia medica concomitante significativa o instabile che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la terapia del protocollo.
6. Storia di intervallo QTc prolungato non farmacologicamente indotto> 480 millisecondi.
7. Storia di altri tumori precedenti o concomitanti che interferirebbero con la determinazione della valutazione della sicurezza o dell'efficacia di RXDX-106 rispetto alla malignità del tumore solido qualificante.
8. Maggiore infezione attiva che richiede antibiotici parenterali.
9. Infezione da HIV nota o infezione attiva da epatite B o C. I pazienti con stato sconosciuto al momento dell'arruolamento devono essere testati durante lo screening.
10. Incapace di deglutire farmaci per via orale.
11. Malattia gastrointestinale attiva (p. es., morbo di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell'intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che avrebbero un ragionevole impatto sull'assorbimento del farmaco.
12. Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento immunosoppressivo o anamnesi di malattia autoimmune che richiede una terapia immunosoppressiva (ad es. obbligo di terapia sistemica con >10 mg/die di prednisone-equivalente) o qualsiasi altro uso concomitante di terapia immunosoppressiva.
13. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
14. Epitelio pigmentato retinico attivo (RPE)/disturbi dei fotorecettori come; retinite pigmentosa, distrofie dei coni e dei bastoncelli, distrofia di Bests, malattia di Stargardt (STGD), degenerazione maculare.
15. Partecipazione attuale a un altro studio clinico di un agente, vaccino o dispositivo sperimentale. La partecipazione concomitante a studi osservazionali è accettabile dopo l'approvazione dello sponsor.