Olaparib PAH kezelésére: többközpontú klinikai vizsgálat (OPTION)

Bevételi kritériumok:

• Tájékozott hozzájárulás:

  1. Képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
  2. Aláírt és keltezett, írásos, tájékozott hozzájárulási űrlap biztosítása bármely kötelező vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt.

• A beteg típusa és a betegség jellemzői:

  1. idiopátiás/örökletes/gyógyszer vagy toxin által kiváltott vagy kötőszöveti betegségekkel összefüggő PAH;
  2. Átlagos PA nyomás ≥25 Hgmm, PA éknyomás ≤15 Hgmm, PVR >480 dyn.s.cm-5 és akut vazoreaktivitás hiánya (várhatóan a PARP1 gátlása lesz a leghatékonyabb azoknál a betegeknél, akiknél jelentős a PA-remodelláció);
  3. WHO II. vagy III. funkcionális osztály, amely az összes PAH RCT-be való hagyományos felvételi kritérium);
  4. Klinikailag stabil változatlan vazoaktív terápia mellett ≥4 hónapig; 5) két 6MWD ≥150 m, és ±15%-on belül van egymáshoz képest (ez utóbbit alapértékként használjuk);

  5. A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározott vizsgálati kezelés beadását megelőző 28 napon belül:

     • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban
     • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L
     • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
     • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz (SGOT)) / alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvát transzamináz (SGPT)) ≤ 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
     • A Cockcroft-Gault egyenlet alapján vagy 24 órás vizeletvizsgálat alapján a betegek kreatinin-clearance-ének ≥51 ml/percnek kell lennie:

     Becsült kreatinin-clearance =( [(140 éves kor [év]) x súly (kg)] / [szérum kreatinin (mg/dL) x 72]) (x F); (ahol F=0,85 a nőknél és F=1 a férfiaknál).

  6. A betegek várható élettartamának legalább 28 hétnek kell lennie.
• Súly: Testtömeg-index (BMI) a 18-40 kg/m2 tartományban (beleértve).

• Reprodukció:

  1. Posztmenopauzás vagy nem fogamzóképes státusz bizonyítéka fogamzóképes korban lévő nők esetében: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül, és megerősített a kezelés előtt az 1. napon.

     A posztmenopauzát a következőképpen határozzák meg:

     • Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
     • Luteinizáló hormon (LH) és follikulus stimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél
     • műtéti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
  2. A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és az utolsó olaparib adag bevétele után 3 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes korú nővel lépnek kapcsolatba. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, ha fogamzóképes korban vannak.

Kizárási kritériumok:

• Egészségi állapot

  • A pulmonális hipertónia egyéb típusai [130], beleértve a bal szívbetegségekkel kapcsolatos tüdőbetegségeket (2. csoport), tüdőbetegségeket (3. csoport) vagy krónikus tromboembóliás betegséget (4. csoport);
  • Jelentős restrikciós (teljes tüdőkapacitás <60% előrejelzett) vagy obstruktív (FEV1/FVC <60% hörgőtágító után) tüdőbetegség;
  • Szisztolés vérnyomás <90 Hgmm;
  • Akut RV meghibásodás az elmúlt 3 hónapban;
  • 30 napon belül kapott bármilyen vizsgálati gyógyszert;
  • ≤12 héttel az 1. nap előtt tervezett vagy megkezdett kardiopulmonális rehabilitációs program;
  • A megőrzött ejekciós frakcióval járó szívelégtelenség ≥3 kockázati tényezőjének jelenléte, beleértve: - BMI >30 kg/m2, - Cukorbetegség, - Magas vérnyomás, - Koszorúér-betegség;
  • A RV-elégtelenségtől eltérő egyéb szervi működési zavarok, beleértve a Childs-Pugh B-C osztályú májcirrózist;
  • Legutóbbi rák (<1 év)
  • Legutóbbi bakteriális fertőzés (<30 nap);
  • Hipertóniás krízis anamnézisében;
  • ≥1. stádiumú szisztémás magas vérnyomás, amely ≥140 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy ≥90 Hgmm diasztolés vérnyomás, vagy vérnyomáscsökkentő terápiát igényel;
  • Nyugalmi EKG, amely kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegségeket jelez, a vizsgáló megítélése szerint (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tünetekkel járó aritmia, pangásos szívelégtelenség, QTcF-megnyúlás >500 ms, elektrolitzavarok stb.), vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek.
  • Myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel rendelkező betegek.
  • A betegek súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatot jelentenek. Példák többek között, de nem kizárólagosan a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagyfelbontású számítógépes tomográfián (HRCT) szkennelés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
  • Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, akik valószínűleg befolyásolják a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
  • Immunhiányos betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV).
  • Ismert aktív hepatitisben szenvedő betegek (pl. Hepatitis B vagy C). Az aktív hepatitis B vírust (HBV) az ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény határozza meg. Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.

• Előzetes/egyidejű terápia

  • Bármilyen korábbi PARP-gátló kezelés, beleértve az Olaparibot is.
  • Ismert erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazása (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
  • Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
  • Jelentős műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül, és a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely nagyobb műtét következményeiből.
  • Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér-transzplantáció (dUCBT).
  • Teljes vérátömlesztés a vizsgálatba való belépés előtti utolsó 120 napban (a vörösvértestek és a vérlemezkék vérátömlesztése elfogadható, az időzítéshez lásd a 7. számú felvételi kritériumot).

• Korábbi/egyidejű klinikai vizsgálati tapasztalat:

  • Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban az elmúlt 3 hónapban beadott vizsgálati készítménnyel
  • Az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.

• Egyéb kizárások

  • A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
  • Szoptató nők.

• Életmód korlátozások:

  • Étkezési és étkezési korlátozások: Az olaparib terápia alatt grapefruitlé fogyasztása tilos.
  • Tevékenység: A fogamzóképes korban lévő nőknek és partnereiknek, akik szexuálisan aktívak, el kell fogadniuk KÉT rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma kombinált alkalmazását. Ezt a tájékoztatáson alapuló beleegyezés aláírásától kell kezdeni, és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után legalább 1 hónapig kell folytatni, vagy teljesen/valóban tartózkodniuk kell a szexuális kapcsolat bármely formájától.

A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és az utolsó olaparib adag bevétele után 3 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes korú nővel lépnek kapcsolatba. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk, ha fogamzóképes korban vannak. A férfi betegek nem adhatnak spermát az olaparib szedésének teljes időtartama alatt és az utolsó olaparib adag bevételét követő 3 hónapig.

Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek részleteit lásd a B. függelékben: Elfogadható születésszabályozási módszerek.