Olaparib för PAH: en multicenter klinisk prövning (OPTION)

Inklusionskriterier:

• Informerat samtycke:

  1. Kan ge undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.
  2. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.

• Typ av patient och sjukdomsegenskaper:

  1. PAH av idiopatiskt/ärftligt/läkemedels- eller toxininducerat ursprung eller associerat med bindvävssjukdomar;
  2. Genomsnittligt PA-tryck ≥25 mmHg, PA-kiltryck ≤15 mmHg, PVR >480 dyn.s.cm-5 och frånvaro av akut vasoreaktivitet (vi förväntar oss att PARP1-hämning kommer att vara mest effektiv hos patienter med betydande PA-ombyggnad);
  3. WHO funktionsklass II eller III, vilket är de traditionella inklusionskriterierna i alla PAH RCT);
  4. Kliniskt stabil med oförändrad vasoaktiv behandling i ≥4 månader; 5) två 6MWD på ≥150m och inom ±15% från varandra (det senare används som baslinjevärde);

  5. Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

     • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
     • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
     • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
     • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiktransaminas (SGOT)) / Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminas (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns
     • Patienter måste ha ett kreatininclearance uppskattat till ≥51 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation eller baserat på ett 24-timmars urintest:

     Uppskattad kreatininclearance =( [(140-ålder [år]) x vikt (kg)] / [serumkreatinin (mg/dL) x 72]) (x F); (där F=0,85 för kvinnor och F=1 för män).

  6. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 28 veckor.
• Vikt: Body mass index (BMI) inom intervallet 18-40 kg/m2 (inklusive).

• Fortplantning:

  1. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1.

     Postmenopausal definieras som:

     • Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
     • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausal intervall för kvinnor under 50
     • kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
  2. Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av olaparib när de har samlag med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel om de är i fertil ålder.

Exklusions kriterier:

• Medicinska tillstånd

  • Andra typer av pulmonell hypertoni [130], inklusive pulmonell relaterade till vänster hjärtsjukdomar (grupp 2), lungsjukdomar (grupp 3) eller kronisk tromboembolisk sjukdom (grupp 4);
  • Signifikant restriktiv (total lungkapacitet <60 % förväntad) eller obstruktiv (FEV1/FVC <60 % efter en luftrörsvidgande) lungsjukdom;
  • Systoliskt blodtryck <90 mmHg;
  • Akut RV-fel under de senaste 3 månaderna;
  • Fick alla prövningsläkemedel inom 30 dagar;
  • Kardiopulmonell rehabiliteringsprogram planerat eller påbörjat ≤12 veckor före dag 1;
  • Närvaro av ≥3 riskfaktorer för hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion, inklusive: - BMI >30 kg/m2, - Diabetes mellitus, - Hypertoni, - Kranskärlssjukdom;
  • Annan organdysfunktion förutom RV-svikt inklusive Childs-Pugh klass B-C levercirros;
  • Senaste cancer (<1 år)
  • Nyligen genomförd bakterieinfektion (<30 dagar);
  • Historia av hypertensiv kris;
  • Steg ≥1 systemisk hypertoni, definierad som ett systoliskt blodtryck ≥140 mmHg eller ett diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg, eller som kräver antihypertensiva terapier;
  • Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTcF-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom.
  • Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
  • Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
  • Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
  • Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).
  • Patienter med känd aktiv hepatit (dvs. Hepatit B eller C). Aktivt hepatit B-virus (HBV) definieras av ett känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

• Tidigare/samtidig behandling

  • All tidigare behandling med PARP-hämmare, inklusive Olaparib.
  • Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
  • Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
  • En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
  • Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).
  • Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla, för tidpunkt se inklusionskriterier nr 7).

• Tidigare/samtidig klinisk studieerfarenhet:

  • Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt som administrerats under de senaste 3 månaderna
  • Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen.

• Andra undantag

  • Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
  • Ammande kvinnor.

• Livsstilsbegränsningar:

  • Måltider och kostrestriktioner: Det är förbjudet att konsumera grapefruktjuice under behandling med olaparib.
  • Aktivitet: Kvinnor i fertil ålder och deras partner, som är sexuellt aktiva, måste gå med på att använda TVÅ mycket effektiva former av preventivmedel i kombination. Detta bör startas från undertecknandet av det informerade samtycket och fortsätta under hela studiebehandlingsperioden och i minst 1 månad efter sista dosen av studieläkemedlet, eller så måste de helt/verkligen avstå från någon form av sexuellt umgänge.

Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av olaparib när de har samlag med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel om de är i fertil ålder. Manliga patienter ska inte donera spermier under hela den period de tar olaparib och under 3 månader efter den sista dosen av olaparib.

För detaljer om acceptabla preventivmetoder, se Appendix B Acceptabla preventivmedelsmetoder.