Olaparib pour l'HTAP : un essai clinique multicentrique (OPTION)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé :

  1. Capable de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le présent protocole.
  2. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.

• Type de patient et caractéristiques de la maladie :

  1. HAP d'origine idiopathique/héréditaire/induite par des médicaments ou des toxines ou associée à des maladies du tissu conjonctif ;
  2. Pression PA moyenne ≥ 25 mmHg, pression de coin PA ≤ 15 mmHg, PVR > 480 dyn.s.cm-5 et absence de vasoréactivité aiguë (nous prévoyons que l'inhibition de PARP1 sera plus efficace chez les patients présentant un remodelage PA important) ;
  3. la classe fonctionnelle II ou III de l'OMS, qui est le critère d'inclusion traditionnel dans tous les ECR sur les HTAP ;
  4. Cliniquement stable avec un traitement vasoactif inchangé pendant ≥ 4 mois ; 5) deux 6MWD de ≥150m et à ±15% l'un de l'autre (ce dernier étant utilisé comme valeur de référence) ;

  5. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

     • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
     • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
     • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
     • Aspartate aminotransférase (AST) (Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / Alanine aminotransférase (ALT) (Transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale
     • Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine estimée à ≥ 51 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures :

     Clairance estimée de la créatinine =( [(140-âge [ans]) x poids (kg)] / [créatinine sérique (mg/dL) x 72]) (x F) ; (où F = 0,85 pour les femmes et F = 1 pour les hommes).

  6. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 28 semaines.
• Poids : Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 40 kg/m2 (inclus).

• La reproduction:

  1. Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1.

     La post-ménopause est définie comme :

     • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
     • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
     • stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
  2. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace si elles sont en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

• Les conditions médicales

  • D'autres types d'hypertension pulmonaire [130], y compris les maladies pulmonaires liées aux cardiopathies gauches (groupe 2), les maladies pulmonaires (groupe 3) ou les maladies thromboemboliques chroniques (groupe 4) ;
  • Maladie pulmonaire significativement restrictive (capacité pulmonaire totale < 60 % prévue) ou obstructive (VEMS/CVF < 60 % après un bronchodilatateur) ;
  • Pression artérielle systolique < 90 mmHg ;
  • Échec aigu du VD au cours des 3 derniers mois ;
  • A reçu un médicament expérimental dans les 30 jours ;
  • Programme de réadaptation cardiorespiratoire planifié ou commencé ≤ 12 semaines avant le jour 1 ;
  • Présence d'au moins 3 facteurs de risque d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée, dont : - IMC > 30 kg/m2, - Diabète sucré, - Hypertension, - Maladie coronarienne ;
  • Autre dysfonctionnement d'organe autre que l'insuffisance ventriculaire droite, y compris la cirrhose du foie de classe B-C de Childs-Pugh ;
  • Cancer récent (<1an)
  • Infection bactérienne récente (<30 jours);
  • Antécédents de crise hypertensive ;
  • Hypertension systémique de stade ≥1, définie comme une pression artérielle systolique ≥140mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥90mmHg, ou nécessitant des traitements anti-hypertenseurs ;
  • ECG au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital.
  • Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
  • Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
  • Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
  • Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  • Les patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. Hépatite B ou C). Le virus actif de l'hépatite B (VHB) est défini par un résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (HBsAg). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

• Traitement antérieur/concomitant

  • Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris Olaparib.
  • L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
  • L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
  • Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude et les patients doivent avoir récupéré de tout effet de toute chirurgie majeure.
  • Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).
  • Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables, pour le calendrier, reportez-vous au critère d'inclusion n° 7).

• Expérience d'étude clinique antérieure/concurrente :

  • Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental administré au cours des 3 derniers mois
  • Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit.

• Autres exclusions

  • Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
  • Femmes qui allaitent.

• Restrictions de style de vie :

  • Repas et restrictions alimentaires : Il est interdit de consommer du jus de pamplemousse pendant le traitement par l'olaparib.
  • Activité : Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires sexuellement actifs doivent accepter l'utilisation combinée de DEUX formes de contraception très efficaces. Cela doit commencer à partir de la signature du consentement éclairé et se poursuivre tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant au moins 1 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, ou ils doivent s'abstenir totalement/vraiment de toute forme de rapports sexuels.

Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace si elles sont en âge de procréer. Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme pendant toute la période de prise d'olaparib et pendant les 3 mois suivant la dernière dose d'olaparib.

Pour plus de détails sur les méthodes de contraception acceptables, reportez-vous à l'annexe B Méthodes de contraception acceptables.