A KHENERGYZE-tanulmány

1. 18 éves vagy annál idősebb férfiak és nők a szűrésen.
2. Képesség és hajlandóság írásos tájékozott hozzájárulás megadására a szűrési értékelések előtt.
3. Megerősített mitokondriális DNS tRNALeu(UUR) m.3243A>G mutáció.
4. Pozitív NMDAS pontszám >10 a szűréskor.

5. Három vagy több klinikai tünet, más okokat egyesítő diagnózis nélkül, amelyek gyakran előfordulnak m.3243A>G mutációval rendelkező alanyoknál:

   • Süketség
   • Fejlesztési késedelem
   • Diabetes mellitus
   • Epilepszia
   • Emésztőrendszeri panaszok
   • Progresszív külső ophtalmoplegia (PEO) és retinopátia
   • Ataxia
   • Gyakorlati intolerancia
   • Fáradtság
   • Migrén (aurával vagy anélkül), amelyet legalább öt, B-D diagnosztikai kritériumoknak megfelelő roham határoz meg:

B. 4-72 óráig tartó fejfájásos rohamok (kezeletlen vagy sikertelenül kezelt)

C. A fejfájás a következő négy jellemző közül legalább kettővel rendelkezik:

1. egyoldalú elhelyezkedés
2. lüktető minőség
3. mérsékelt vagy súlyos fájdalom intenzitása
4. súlyosbítja vagy elkerüli a rutin fizikai tevékenységet (pl. séta vagy lépcsőzés)

D. Fejfájás alatt az alábbiak közül legalább egy:

1. hányinger és/vagy hányás 2. fotofóbia és fonofóbia 6. Figyelemzavar pontszám (Cogstate Identification teszt) ≥ 0,5 szórással rosszabb, mint az egészséges kontrolloknál a szűréskor.

7. A betegségnek megfelelő fizikai és mentális egészséget a Szűrés a kórelőzmény, fizikális vizsgálat, EKG és életjelek rögzítése, valamint a vizsgáló által megítélt klinikai kémiai és hematológiai vizsgálatok eredményei alapján állapítja meg.

8. Objektív bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥45% (echokardiográfia vagy egyéb).

9. Bal kamra (LV) falvastagsága ≤15 mm. 10. Bal pitvar tágulása ≤ 40 mL/m2. Megjegyzés: Nincs szükség LV-paraméterek (8., 9., 10. kritérium) tesztelésére, ha kedvező echokardiográfiás (vagy egyéb) eredmények állnak rendelkezésre, amelyek kevesebb, mint 6 hónappal a szűrés előtt állnak rendelkezésre.

11. A fogamzóképes korú nőknek hajlandónak kell lenniük a rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazására a teljes vizsgálat során, azaz kombinált (ösztrogént és progesztogént tartalmazó) orális, intravaginális vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlást, amely az ovuláció gátlásával jár; orális, injekciós vagy beültethető progesztogén- csak az ovuláció gátlásával kapcsolatos hormonális fogamzásgátlás; méhen belüli eszköz használata; méhen belüli hormonfelszabadító rendszer, kétoldali petevezeték elzáródás és a partner vazektómiája.

Bármely hormonális fogamzásgátlási módszert ki kell egészíteni egy barrier módszerrel (lehetőleg férfi óvszerrel).

Az vazectomizált partner rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszernek számít, feltéve, hogy a partner az alany egyetlen szexuális partnere, és az vazektómizált partner orvosi értékelést kapott a műtét sikerességéről. A szexuális absztinencia csak akkor tekinthető rendkívül hatékony módszernek, ha a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás a vizsgálati kezelésekkel kapcsolatos kockázat teljes időtartama alatt. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és az alany preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

1. megjegyzés: A természetes családtervezési módszerek, a női óvszer, a méhnyak sapka vagy a rekeszizom nem minősülnek megfelelő fogamzásgátló módszernek ebben a tanulmányban.

2. megjegyzés: Ahhoz, hogy a potenciális női alanyok nem tekinthetők fogamzóképesnek, legalább két évig posztmenopauzában kell lenniük, vagy a szűrés előtt legalább 6 hónapig műtétileg sterilizáltak (kétoldali petevezeték lekötés, méheltávolítás vagy kétoldali peteeltávolítás).

3. megjegyzés: A KH176 nem genotoxikusnak bizonyult az Ames-teszt, a kromoszóma-rendellenesség-teszt és az in vivo mikronukleusz-teszt alapján. Ezen túlmenően, a (~2,5 ml) ondának való expozícióból származó jelentős szisztémás expozíció rendkívül valószínűtlen. Mindaddig azonban, amíg a reprodukciós toxikológiai vizsgálatok meg nem erősítik, hogy a KH176 nem befolyásolja károsan a felnőtt hímek és nőstények normál szaporodását, és nem okoz fejlődési toxicitást az utódok esetében, a következő fogamzásgátlási óvintézkedéseket be kell tartani:

• a fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfi alanyoknak hajlandónak kell lenniük óvszer használatára a vizsgálat teljes ideje alatt.

• a férfi alanyok fogamzóképes nő partnereinek hajlandónak kell lenniük a megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazására a vizsgálat teljes ideje alatt, azaz hormonális fogamzásgátló módszert (tabletta, hüvelygyűrű, tapasz, implantátum, injekciós, hormon-gyógyszeres intrauterin eszköz) vagy méhen belüli eszközt.

  12. Képes a vizsgálati követelmények teljesítésére, beleértve a vizsgálati gyógyszer lenyelését is.

Kizárási kritériumok

1. A gyomor-bél traktus műtétei, amelyek megzavarhatják a felszívódást.
2. Kezelés vizsgálati készítménnyel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 3 hónapon belül vagy a vizsgálati készítmény felezési idejének ötszöröse (amelyik hosszabb).
3. Kamrai tachycardia dokumentált anamnézisében (HR>110 ütés/perc).
4. A kórelőzményben szereplő akut szívelégtelenség, (családi) megmagyarázhatatlan ájulás, veleszületett hosszú és rövid QT-szindróma vagy hirtelen halál.

5. Klinikailag releváns kóros laboratóriumi adatok, életjelek vagy fizikai vagy mentális egészség;

   1. Aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) vagy alanin-aminotranszferáz (ALAT) > 3x a normál felső határ (ULN), vagy bilirubin > 3x ULN a szűréskor. Ha a páciens ASAT-ja vagy ALAT-értéke > 3 x ULN, de < 3,5 x ULN, a vizsgáló belátása szerint engedélyezhető az újraértékelés.
   2. Becsült glomeruláris filtrációs sebesség ≤ 60 ml/perc a CKD-EPI képlet szerint a szűréskor.
   3. Szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm a szűréskor vagy a kiinduláskor.
   4. Minden egyéb klinikailag releváns paraméter a szűréskor vagy a kiinduláskor, a vizsgáló megítélése szerint.
6. Klinikailag jelentős kóros EKG vagy szívműködés, az ST-szakasz elevációja > 1 mm I, II, III, aVL ,aVF ,V3 ,V4 ,V5 ,V6; > 2 mm a V1-ben, V2-ben; QTc > 450 ms férfi alanyoknál; QTc: > 470 ms női alanyoknál (helyi, gépi leolvasás), T-top inverzió >1 egymást követő elvezetésben.
7. Szérum hiperkálium (> 5,0 mekv/l).
8. Szérum hypo-kálium (< 3,5 mekv/l).
9. Ischaemiás szívbetegség története.
10. Tünetekkel járó szívelégtelenség.
11. A vizsgáló megítélése szerint klinikailag releváns aorta és/vagy mitralis billentyű defektus.
12. Terhesség vagy szoptatás (nőstények).
13. A vizsgáló megítélése szerint rossz táplálkozási állapot.
14. Túlérzékenység vagy idiosinkrácia a kórtörténetben a vizsgált gyógyszer bármely összetevőjével szemben.
15. A kábítószerrel való visszaélés kórtörténete (illegális drogok, például kannabinoidok, amfetaminok, kokain, opiátok vagy vényköteles gyógyszerek, például benzodiazepinek, opiátok problémás használata).

16. Az alábbi gyógyszerek és/vagy kiegészítők bármelyikének alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első adagolása előtti 4 héten belül vagy a felezési idő ötszöröse (amelyik hosszabb):

    1. (multi)vitaminok, koenzim Q10, E-vitamin, riboflavin és antioxidáns-kiegészítők (beleértve, de nem kizárólagosan az idebenont/EPI-743-at, a mitoQ-t); hacsak nem stabil legalább egy hónapig az első adagolás előtt, és stabil marad a vizsgálat során.

    2. minden olyan gyógyszer, amely negatívan befolyásolja a mitokondriális működést (beleértve, de nem kizárólagosan a valproinsavat, glitazonokat, sztatinokat, vírusellenes szereket, amiodaront és nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID)), kivéve, ha az első adagolás előtt legalább egy hónapig stabil és fennmarad stabil a vizsgálat során.

       Megjegyzés: így a mitoQ és minden olyan gyógyszer, amely negatívan befolyásolja a mitokondriális működést, megengedett mindaddig, amíg a dózis stabil volt legalább egy hónapig az első adagolás előtt, és stabil marad a vizsgálat során.

    3. bármilyen erős citokróm P450 (CYP)3A4 gátló (minden „konazol gombaellenes szer”, HIV vírusellenes szerek, grapefruit).
    4. erős CYP3A4 induktorok (beleértve a HIV vírusellenes szereket, karbamazepint, fenobarbitált, fenitoint, rifampicint, orbáncfüvet, pioglitazont, troglitazont).
    5. minden olyan gyógyszer, amelyről ismert, hogy befolyásolja a szív repolarizációját, kivéve, ha a szűréskor mért QTc-intervallum stabil kezelés alatt normális (minden antipszichotikum, számos antidepresszáns, pl. nor/amitriptilin, fluoxetin, hányás elleni szerek: domperidon (motilium®) graniszetron, ondansetron). A teljes listát lásd: https://crediblemeds.org.
    6. bármely CYP által metabolizált, szűk terápiás szélességű gyógyszer. Referenciaként (Németország és Egyesült Királyság): az Indiana Egyetem gyógyszerkölcsönhatási táblázata (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/). Referenciaként (Hollandia): KNMP Kennisbank (https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank/inloggen-knmp-kennisbank. Referenciaként (minden más országban): az Indiana Egyetem gyógyszerkölcsönhatási táblázata (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).