- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT04165239
De KHENERGYZE-studie
Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, multicentrische, bevestigende cross-overstudie in drie richtingen van fase IIb naar de cognitieve functie met twee doses KH176 bij proefpersonen met een genetisch bevestigd mitochondriaal DNA tRNALeu(UUR) m.3243A>G Mutatie.
Mitochondriale ziekten, een geschatte prevalentie van 1 op 4.300 volwassenen, worden veroorzaakt door pathogene mutaties in genen die uiteindelijk coderen voor mitochondriale eiwitten van de verschillende enzymcomplexen van de OXPHOS. Van deze mutaties is de 3243A>G-nucleotideverandering in het mitochondriaal gecodeerde transfer RNALeu(UUR) leucine 1-gen (MT TL 1) de meest voorkomende. De OXPHOS-disfunctie die het gevolg is van dergelijke mutaties, leidt tot een verhoogde productie van reactieve zuurstofspecies (ROS), wat uiteindelijk leidt tot onomkeerbare oxidatieve schade aan macromoleculen, of tot een meer selectieve en omkeerbare redoxmodulatie van celsignalering die de (volwassen) neurogenese kan beïnvloeden.
Ondanks vooruitgang in het begrip van mitochondriale aandoeningen, zijn de behandelingsopties uiterst beperkt en tot op heden grotendeels ondersteunend. Daarom is er dringend behoefte aan nieuwe behandelingen. KH176, een nieuw actief farmaceutisch ingrediënt (API), is een oraal biologisch beschikbaar klein molecuul dat in ontwikkeling is voor de behandeling van deze aandoeningen (zie paragraaf 1.4). De huidige studie zal het effect van KH176 in verschillende cognitieve domeinen verder evalueren en het effect van verschillende doses KH176 evalueren (zie paragraaf 1.5).
Gezien de groeiende erkenning van het belang van de mitochondriale functie bij het in stand houden van cognitieve processen in de hersenen, evenals het begrip van het veiligheidsprofiel en de farmacokinetiek van KH176 na de twee hierboven beschreven klinische studies, is een meer gedetailleerde studie van de effecten aangewezen van KH176 in verschillende cognitieve domeinen, met behulp van de bevestigde veilige en goed verdragen KH176-dosis van 100 mg tweemaal daags, evenals een lagere dosis van 50 mg tweemaal daags. Het primaire doel is een evaluatie van KH176 in het aandachtsdomein van cognitief functioneren, zoals beoordeeld door de visuele identificatietestscore van de Cogstate geautomatiseerde cognitieve testbatterij.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Kopenhagen, Denemarken, DK2100
- Rigshospitalet, University of Copenhagen
-
-
-
-
Bayern
-
München, Bayern, Duitsland, 80336
- Friedrich-Baur Institut
-
-
-
-
-
Nijmegen, Nederland
- Radboud University Medical Center
-
-
-
-
-
Newcastle upon Tyne, Verenigd Koninkrijk
- Institute for Ageing and Health Newcastle University
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
- Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder bij screening.
- Mogelijkheid en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan screeningevaluaties.
- Bevestigde mitochondriaal DNA tRNALeu(UUR) m.3243A>G mutatie.
- Positieve NMDAS-score >10 bij screening.
Drie of meer klinische kenmerken, zonder andere oorzakelijke verenigende diagnose, die vaak voorkomen bij proefpersonen met een m.3243A>G-mutatie:
- Doofheid
- Ontwikkelingsachterstand
- Suikerziekte
- Epilepsie
- Maagdarmklachten
- Progressieve externe oftalmoplegie (PEO) en retinopathie
- Ataxie
- Oefenintolerantie
- Vermoeidheid
- Migraine (met of zonder aura), gespecificeerd door ten minste vijf aanvallen die voldoen aan diagnostische criteria B-D:
B. Hoofdpijnaanvallen die 4-72 uur aanhouden (onbehandeld of zonder succes behandeld)
C. Hoofdpijn heeft ten minste twee van de volgende vier kenmerken:
- eenzijdige ligging
- pulserende kwaliteit
- matige of ernstige pijnintensiteit
- verergering of vermijding van routinematige lichamelijke activiteit (bijv. lopen of traplopen)
D. Tijdens hoofdpijn ten minste een van de volgende:
1. misselijkheid en/of braken 2. fotofobie en fonofobie 6. Score aandachtsstoornis (Cogstate Identification-test) ≥ 0,5 standaarddeviaties slechter dan gezonde controles bij screening.
7. Geschikte lichamelijke en geestelijke gezondheid zoals vastgesteld bij screening op basis van medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, registratie van ECG en vitale functies, en resultaten van klinisch-chemische en hematologische tests zoals beoordeeld door de onderzoeker.
8. Geobjectiveerde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥45% (echocardiografie of anderszins).
9. Linkerventrikel (LV) wanddikte ≤15 mm. 10. Dilatatie linker atrium ≤ 40 ml/m2. Opmerking: Het is niet nodig om LV-parameters (criteria #8, #9, #10) te testen als er gunstige resultaten van echocardiografie (of anderszins) beschikbaar zijn die dateren van minder dan 6 maanden voorafgaand aan de screening.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om tijdens het gehele onderzoek zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, d.w.z. gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) orale, intravaginale of transdermale hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie; orale, injecteerbare of implanteerbare progestageen- alleen hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie; gebruik van een spiraaltje; een intra-uterien hormoonafgiftesysteem, bilaterale eileidersocclusie en vasectomie van de partner.
Elke hormonale anticonceptiemethode moet worden aangevuld met een barrièremethode (bij voorkeur mannelijk condoom).
Een gesteriliseerde partner wordt beschouwd als een zeer effectieve anticonceptiemethode, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner van de proefpersoon is en dat de gesteriliseerde partner een medische beoordeling van het chirurgische succes heeft ontvangen. Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die verband houdt met de onderzoeksbehandelingen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
Opmerking 1: Natuurlijke methoden voor gezinsplanning, vrouwencondoom, pessarium of pessarium worden in de context van dit onderzoek niet als geschikte anticonceptiemethoden beschouwd.
Opmerking 2: Om als niet vruchtbaar te worden beschouwd, moeten potentiële vrouwelijke proefpersonen ten minste twee jaar postmenopauzaal zijn of chirurgisch zijn gesteriliseerd (bilaterale afbinding van de eileiders, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening.
Opmerking 3: KH176 is niet-genotoxisch gebleken op basis van de Ames-test, de chromosomale aberratietest en de in vivo Micronucleus-test. Bovendien is aanzienlijke systemische blootstelling door blootstelling aan (~ 2,5 ml) sperma uiterst onwaarschijnlijk. Echter, totdat reproductietoxicologische studies hebben bevestigd dat KH176 geen nadelige invloed heeft op de normale voortplanting bij volwassen mannetjes en vrouwtjes, en evenmin ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakt bij het nageslacht, moeten de volgende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen worden nageleefd:
- mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn condooms te gebruiken gedurende het hele onderzoek.
vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden van mannelijke proefpersonen moeten bereid zijn om tijdens het gehele onderzoek geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken, d.w.z. een hormonale anticonceptiemethode (pil, vaginale ring, pleister, implantaat, injecteerbaar, hormoonmedicijnhoudend spiraaltje) of een spiraaltje.
12. In staat zijn om te voldoen aan de studievereisten, inclusief het slikken van studiemedicatie.
Uitsluitingscriteria
- Chirurgie van het maagdarmkanaal die de absorptie kan verstoren.
- Behandeling met een onderzoeksproduct binnen 3 maanden of 5 keer de halfwaardetijd van het onderzoeksproduct (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie.
- Gedocumenteerde voorgeschiedenis van ventriculaire tachycardie (HR>110 slagen/min).
- Voorgeschiedenis van acuut hartfalen, (familie)geschiedenis van onverklaarbare syncope of aangeboren lange en korte QT-syndroom of plotseling overlijden.
Klinisch relevant abnormaal laboratorium, vitale functies of lichamelijke of geestelijke gezondheid;
- Aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) > 3 x bovengrens van normaal (ULN), of bilirubine > 3 x ULN bij screening. Als een patiënt ASAT of ALAT > 3 x ULN maar < 3,5 x ULN heeft, is herbeoordeling toegestaan naar goeddunken van de onderzoeker.
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≤ 60 ml/min volgens de CKD-EPI-formule bij screening.
- Systolische bloeddruk > 150 mmHg bij screening of baseline.
- Alle andere klinisch relevante parameters bij screening of baseline zoals beoordeeld door de onderzoeker.
- Klinisch relevante abnormale ECG of hartfunctie, gedefinieerd als ST-segmentelevatie > 1 mm in I, II, III, aVL ,aVF ,V3 ,V4 ,V5 ,V6; > 2 mm in V1, V2; QTc > 450 ms voor mannelijke proefpersonen; QTc: > 470 ms voor vrouwelijke proefpersonen (lokaal, machinaal gelezen), T-top inversie in >1 opeenvolgende afleiding.
- Serum hyperkalium (> 5,0 mEq/L).
- Serum hypokalium (< 3,5 mEq/L).
- Geschiedenis van ischemische hartziekte.
- Symptomatisch hartfalen.
- Klinisch relevant aorta- en/of mitralisklepdefect zoals beoordeeld door de onderzoeker.
- Zwangerschap of borstvoeding (vrouwen).
- Slechte voedingstoestand zoals beoordeeld door de onderzoeker.
- Geschiedenis van overgevoeligheid of eigenaardigheid voor een van de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel.
- Medische geschiedenis van drugsmisbruik (illegale drugs zoals cannabinoïden, amfetaminen, cocaïne, opiaten of problematisch gebruik van voorgeschreven medicijnen zoals benzodiazepinen, opiaten).
Het gebruik van een van de volgende medicatie en/of supplementen binnen 4 weken of 5 keer de halfwaardetijd (wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosering van de studiemedicatie:
- (multi)vitamines, co-enzym Q10, vitamine E, riboflavine en antioxidantsupplementen (inclusief maar niet beperkt tot idebenone/EPI-743, mitoQ); tenzij stabiel gedurende ten minste één maand vóór de eerste dosering en stabiel blijft tijdens het onderzoek.
alle medicatie die de mitochondriale werking negatief beïnvloedt (inclusief maar niet beperkt tot valproïnezuur, glitazonen, statines, antivirale middelen, amiodaron en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)), tenzij stabiel gedurende ten minste één maand vóór de eerste dosering en resterende stabiel gedurende de studie.
Opmerking: mitoQ en alle medicatie die de werking van de mitochondriën negatief beïnvloedt, zijn dus toegestaan zolang de dosis stabiel is gedurende ten minste één maand voorafgaand aan de eerste dosering en gedurende het hele onderzoek stabiel blijft.
- alle sterke cytochroom P450 (CYP)3A4-remmers (alle 'conazolen-antischimmelmiddelen', hiv-antivirale middelen, pompelmoes).
- sterke CYP3A4-inductoren (waaronder hiv-antivirale middelen, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid, pioglitazon, troglitazon).
- elk geneesmiddel waarvan bekend is dat het de cardiale repolarisatie beïnvloedt, tenzij het QTc-interval bij screening normaal is tijdens een stabiele behandeling (alle antipsychotica, verschillende antidepressiva, bijv. nor/amitriptyline, fluoxetine, anti-emetica: domperidon (motilium®) granisetron, ondansetron). Zie https://crediblemeds.org voor een volledige lijst.
- elke medicatie gemetaboliseerd door CYP met een smalle therapeutische breedte. Ter referentie (Duitsland en het Verenigd Koninkrijk): tabel met geneesmiddeleninteracties van de Universiteit van Indiana (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/). Ter referentie (Nederland): KNMP Kennisbank (https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank/inloggen-knmp-kennisbank. Ter referentie (alle andere landen): tabel met geneesmiddeleninteracties van de Universiteit van Indiana (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Experimenteel: Behandeling A
Orale toediening van 50 mg KH176 tweemaal daags
|
Orale toediening van 50 mg KH176 tweemaal daags
Andere namen:
Orale toediening van 100 mg KH176 tweemaal daags
Andere namen:
|
Experimenteel: Behandeling B
Orale toediening van 100 mg KH176 tweemaal daags
|
Orale toediening van 50 mg KH176 tweemaal daags
Andere namen:
Orale toediening van 100 mg KH176 tweemaal daags
Andere namen:
|
Placebo-vergelijker: Behandeling C
Orale toediening van bijpassende placebo tweemaal daags
|
Orale toediening van bijpassende placebo tweemaal daags
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Cognitief functioneren: Aandacht
Tijdsspanne: Een maand
|
De aandachtsdomeinscore van cognitief functioneren, zoals beoordeeld door de visuele identificatietest van de Cogstate geautomatiseerde cognitieve testbatterij
|
Een maand
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Uitvoerend functioneren
Tijdsspanne: Een maand
|
De executieve domeinscore van cognitief functioneren, zoals beoordeeld door de Groton Maze Learning Test van de Cogstate geautomatiseerde cognitieve testbatterij
|
Een maand
|
Psychomotorische functie
Tijdsspanne: Een maand
|
De psychomotorisch functionerende domeinscore van cognitief functioneren, zoals beoordeeld door de detectietest van de Cogstate geautomatiseerde cognitieve testbatterij
|
Een maand
|
Werkgeheugen
Tijdsspanne: Een maand
|
De werkgeheugendomeinscore van cognitief functioneren, zoals beoordeeld door de One Back Test van de Cogstate geautomatiseerde cognitieve testbatterij
|
Een maand
|
Visueel leren
Tijdsspanne: Een maand
|
De visuele leerdomeinscore van cognitief functioneren, zoals beoordeeld door de One Card Learning Test van de Cogstate geautomatiseerde cognitieve testbatterij
|
Een maand
|
Verbaal leren
Tijdsspanne: Een maand
|
De verbale leerfunctionaliteitsdomeinscore van cognitief functioneren, zoals beoordeeld door de International Shopping List Test van de Cogstate geautomatiseerde cognitieve testbatterij
|
Een maand
|
Test van aandachtsprestaties (TAP)
Tijdsspanne: Een maand
|
Gestandaardiseerde test om alertheid en mentale flexibiliteit te evalueren
|
Een maand
|
Beck depressie-inventaris
Tijdsspanne: Een maand
|
Zelfrapportage-inventaris met 21 vragen, voor het meten van de ernst van depressie
|
Een maand
|
Hamilton angst- en depressiescore (HADS)
Tijdsspanne: Een maand
|
Subject-reported uitkomstmaat en omvat 14 items gelijkelijk verdeeld over de twee subschalen angst (HADS-A) en depressie (HADS-D)
|
Een maand
|
Newcastle mitochondriale ziekteschaal voor volwassenen (NMDAS)
Tijdsspanne: Een maand
|
Semi-kwantitatieve klinische beoordelingsschaal ontworpen voor mitochondriale ziekte.
De beoordelingsschaal onderzoekt verschillende domeinen: huidige functie, systeemspecifieke betrokkenheid, huidige klinische beoordeling en kwaliteit van leven
|
Een maand
|
Aantal hoofdpijndagen
Tijdsspanne: Een maand
|
Zelfrapportage dagboek
|
Een maand
|
Pure Tone-audiometrie (PTA)
Tijdsspanne: Een maand
|
Gestandaardiseerde test meet individuele gehoordrempels
|
Een maand
|
Universiteit van Penn geuridentificatietest (UPSIT)
Tijdsspanne: Een maand
|
Test om het vermogen van het individu te meten om geuren op een bovendrempelig niveau te detecteren.
|
Een maand
|
Vragenlijst Cognitief Falen (CFQ)
Tijdsspanne: Een maand
|
Vragenlijst om subjectief cognitief functioneren te evalueren.
|
Een maand
|
Neuro-QoL Fatigue Short Form (kwaliteit van leven bij neurologische aandoeningen)
Tijdsspanne: Een maand
|
Zelfevaluatievragenlijst met 8 items die de perceptie van vermoeidheid en de impact ervan op dagelijkse activiteiten evalueert
|
Een maand
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Hart-en vaatziekten
- Vaatziekten
- Metabole ziekten
- Cerebrovasculaire aandoeningen
- Hersenziekten
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Genetische ziekten, aangeboren
- Musculoskeletale aandoeningen
- Spierziekten
- Neuromusculaire aandoeningen
- Metabolisme, aangeboren fouten
- Hersenziekten, Metabool
- Hersenziekten, metabolisch, aangeboren
- Ziekten van de kleine bloedvaten in de hersenen
- Mitochondriale ziekten
- Mitochondriale myopathieën
- MELAS-syndroom
- Mitochondriale encefalomyopathieën
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Beschermende middelen
- Antioxidanten
- 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonzuur
Andere studie-ID-nummers
- KH-176-202
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Mitochondriale ziekten
-
The Champ FoundationChildren's Hospital of Philadelphia; The Cleveland ClinicWervingPearson-syndroom | Single Large Scale Mitochondrial DNA Deletion Syndromes (SLSMDS)Verenigde Staten
-
University of PennsylvaniaVoltooidPatiënten met primaire of secundaire diagnose Code of Intrntl Classification of Diseases, 9th Revision, (ICD-9-CM) 410 (Behalve wanneer het 5e cijfer 2 was)Verenigde Staten
-
SpringWorks Therapeutics, Inc.VerkrijgbaarNeurofibromatose Type 1-geassocieerde plexiforme neurofibromen | Histiocytisch neoplasma | Andere MAP-K Pathway Driven Diseases
Klinische onderzoeken op KH176
-
Khondrion BVJulius Clinical; ProPharma Group; Europees Fonds voor Regionale Ontwikkeling (EFRO) en andere medewerkersWervingMitochondriale ziekten | MELAS | Mitochondriaal DNA tRNALeu(UUR) m.3243A | Subacute necrotiserende encefalomyelopathieNederland
-
Khondrion BVDrug Research Unit Ghent, BelgiumVoltooidMitochondriale ziekte | MELAS | Leigh-syndroom | LHON | Mitochondriaal DNA tRNALeu(UUR) m.3243ABelgië
-
Khondrion BVRadboud University Medical CenterVoltooidMitochondriale ziekten | Mitochondriale myopathieën | MELAS | Mitochondriale encefalomyopathieën | MIDDENNederland
-
Khondrion BVJulius Clinical; ProPharma Group; CertaraVoltooidMitochondriale ziekten | Mitochondriaal DNA tRNALeu(UUR) m.3243A | Maternaal erfelijke diabetes en doofheid (MIDD) | Mitochondriale encefalomyopathie, lactaatacidose en beroerte-achtige episodes (MELAS) | Chronische progressieve externe oftalmoplegie (CPEO)Nederland, Denemarken, Verenigd Koninkrijk, Duitsland
-
AceTechWervingBorstkanker | Straling dermatitisIsraël