KHENERGYZE研究

1. スクリーニング時の年齢が18歳以上の男女。
2. -スクリーニング評価の前に書面によるインフォームドコンセントを提供する能力と意欲。
3. ミトコンドリア DNA tRNALeu(UUR) m.3243A>G 変異を確認。
4. -スクリーニングでNMDASスコアが10を超える陽性。

5. m.3243A>G変異を有する被験者に一般的に見られる3つ以上の臨床的特徴で、他に原因となる統一診断がない:

   • 難聴
   • 発育遅延
   • 糖尿病
   • てんかん
   • 胃腸の不調
   • 進行性外眼筋麻痺（PEO）および網膜症
   • 運動失調
   • 運動不耐性
   • 倦怠感
   • 診断基準 B ～ D を満たす少なくとも 5 回の発作によって特定される片頭痛 (前兆の有無にかかわらず):

B. 4 ～ 72 時間続く頭痛発作 (未治療または治療不成功)

C. 頭痛には、次の 4 つの特徴のうち少なくとも 2 つがあります。

1. 一方的な場所
2. 脈動する品質
3. 中程度または重度の痛みの強さ
4. 日常的な身体活動の悪化または回避の原​​因となる (例: 歩いたり、階段を上ったり）

D. 頭痛の間、以下の少なくとも 1 つ:

1. 吐き気および/または嘔吐 2. 光恐怖症および音声恐怖症 6. 注意機能障害スコア (Cogstate Identification test) スクリーニングで健常対照者より標準偏差が 0.5 以上低い。

7.病歴、身体検査、ECGおよびバイタルサインの記録、ならびに研究者が判断した臨床化学および血液学検査の結果によってスクリーニングで確立された、疾患に適切な身体的および精神的健康。

8.左室駆出率（LVEF）が45％以上（心エコー検査など）。

9. 左心室 (LV) の壁厚が 15 mm 以下。 10. 左心房拡張 ≤ 40 mL/m2。 注: スクリーニング前の 6 か月以内に良好な心エコー検査 (またはその他) の結果が得られた場合、LV パラメータ (基準 #8、#9、#10) をテストする必要はありません。

11.出産の可能性のある女性は、研究全体を通して非常に効果的な避妊方法を使用する意思がある必要があります。排卵の抑制に関連するホルモン避妊のみ。子宮内器具の使用;子宮内ホルモン放出システム、両側卵管閉塞およびパートナーの精管切除。

ホルモン避妊法は、バリア法（できれば男性用コンドーム）で補う必要があります。

精管切除されたパートナーは、パートナーが被験者の唯一の性的パートナーであり、精管切除されたパートナーが外科的成功の医学的評価を受けている場合、非常に効果的な避妊方法と見なされます. 性的禁欲は、研究治療に関連するリスクの全期間中に異性愛者の性交を控えると定義された場合にのみ、非常に効果的な方法と見なされます. 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と被験者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

注 1: 自然な家族計画法、女性用コンドーム、子宮頸管キャップまたは横隔膜は、この研究の文脈では適切な避妊法とは見なされません。

注 2: 出産の可能性がないと見なされるには、潜在的な女性被験者は閉経後少なくとも 2 年間、または外科的に不妊手術 (両側卵管結紮術、子宮摘出術または両側卵巣摘出術) を少なくとも 6 か月前に受けている必要があります。

注 3: KH176 は、エイムズ試験、染色体異常試験および in vivo 小核試験から判断して非遺伝毒性であることが示されています。 さらに、(~2.5 mL) 精液への暴露によるかなりの全身暴露はほとんどありません。 ただし、生殖毒性研究により、KH176 が成体のオスとメスの正常な生殖に悪影響を及ぼさず、子孫に発生毒性を引き起こさないことが確認されるまでは、以下の避妊上の注意事項を遵守する必要があります。

• 出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、研究全体を通してコンドームを使用することをいとわない必要があります。

• 男性被験者の出産の可能性のある女性パートナーは、研究全体を通して適切な避妊法、すなわち、ホルモン避妊法（ピル、膣リング、パッチ、インプラント、注射、ホルモン薬子宮内器具）または子宮内器具を使用する意思がある必要があります。

  12.研究薬の飲み込みを含む、研究要件を順守できる。

除外基準

1. 吸収を妨げる可能性のある胃腸管の手術。
2. -治験薬の初回投与前の3か月または治験薬の半減期の5倍（いずれか長い方）以内の治験薬による治療。
3. -心室頻拍の記録された病歴（HR> 110拍/分）。
4. 急性心不全の病歴、原因不明の失神の（家族）病歴または先天性長短QT症候群または突然死。

5. 臨床的に関連する異常な実験室、バイタルサイン、または身体的または精神的健康;

   1. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ASAT）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALAT）>正常上限の3倍（ULN）、またはビリルビン>スクリーニング時のULNの3倍。 患者の ASAT または ALAT が ULN の 3 倍以上で ULN の 3.5 倍未満である場合、調査員の裁量で再評価が許可されます。
   2. -スクリーニング時のCKD-EPI式による推定糸球体濾過率≤60mL /分。
   3. -スクリーニングまたはベースラインでの収縮期血圧> 150 mmHg。
   4. -治験責任医師が判断した、スクリーニングまたはベースラインでの他のすべての臨床的に関連するパラメーター。
6. -I、II、III、aVL、aVF、V3、V4、V5、V6で1mmを超えるST部分の上昇として定義される、臨床的に関連する異常なECGまたは心機能; > V1、V2 で 2 mm。男性被験者のQTc > 450ミリ秒; QTc: > 470 ミリ秒の女性の被験者 (ローカル、機械読み取り)、1 つ以上の連続リードでの T トップ反転。
7. 血清高カリウム (> 5.0 mEq/L)。
8. 血清低カリウム (< 3.5 mEq/L)。
9. -虚血性心疾患の病歴。
10. 症候性心不全。
11. -治験責任医師が判断した臨床的に関連する大動脈および/または僧帽弁欠損症。
12. 妊娠中または授乳中（女性）。
13. 研究者が判断した栄養状態不良。
14. -治験薬の成分のいずれかに対する過敏症または特異性の病歴。
15. 薬物乱用の病歴（カンナビノイド、アンフェタミン、コカイン、アヘン剤などの違法薬物、またはベンゾジアゼピン、アヘン剤などの処方薬の問題のある使用）。

16. 治験薬の初回投与前の4週間または半減期の5倍（いずれか長い方）以内の以下のいずれかの薬剤および/またはサプリメントの使用：

    1. (マルチ) ビタミン、コエンザイム Q10、ビタミン E、リボフラビン、および抗酸化サプリメント (イデベノン/EPI-743、mitoQ を含むがこれらに限定されない);最初の投与前の少なくとも1か月間安定しておらず、研究全体で安定していない限り.

    2. -ミトコンドリアの機能に悪影響を与える薬物（バルプロ酸、グリタゾン、スタチン、抗ウイルス薬、アミオダロン、および非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を含むがこれらに限定されない）、最初の投与前の少なくとも1か月間安定していない限り、残り研究を通して安定。

       注: したがって、mitoQ およびミトコンドリア機能に悪影響を与える任意の薬物は、用量が最初の投与前の少なくとも 1 か月間安定しており、研究全体で安定している限り許可されます。

    3. 強力なシトクロム P450 (CYP) 3A4 阻害剤 (すべて「コナゾール抗真菌剤」、HIV 抗ウイルス剤、グレープフルーツ)。
    4. 強力な CYP3A4 誘導物質 (HIV 抗ウイルス剤、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピシン、セントジョーンズワート、ピオグリタゾン、トログリタゾンを含む)。
    5. スクリーニング時のQTc間隔が安定した治療中に正常でない限り、心臓の再分極に影響を与えることが知られているすべての薬物療法（すべての抗精神病薬、いくつかの抗うつ薬、例えば. ノル／アミトリプチリン、フルオキセチン、制吐剤：ドンペリドン（モチリウム®）グラニセトロン、オンダンセトロン）。 完全なリストについては、https://crediblemeds.org を参照してください。
    6. 治療幅の狭い CYP によって代謝されるすべての薬物。 参考までに（ドイツおよび英国）：インディアナ大学の薬物相互作用表（http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/）。 参考（オランダ）：KNMPケニスバンク（https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank/inloggen-knmp-kennisbank. 参考までに (その他すべての国): インディアナ大学の薬物相互作用表 (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/)。