Studie KHENERGYZE

1. Muži a ženy ve věku 18 let nebo starší při screeningu.
2. Schopnost a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas před screeningovými hodnoceními.
3. Potvrzená mitochondriální DNA mutace tRNALeu(UUR) m.3243A>G.
4. Pozitivní skóre NMDAS >10 při screeningu.

5. U subjektů s mutací m.3243A>G se běžně vyskytují tři nebo více klinických příznaků bez jiné kauzativní sjednocující diagnózy:

   • Hluchota
   • Vývojové zpoždění
   • Diabetes Mellitus
   • Epilepsie
   • Gastrointestinální potíže
   • Progresivní externí oftalmoplegie (PEO) a retinopatie
   • Ataxie
   • Nesnášenlivost cvičení
   • Únava
   • Migréna (s aurou nebo bez aury), specifikovaná alespoň pěti záchvaty splňujícími diagnostická kritéria B-D:

B. Záchvaty bolesti hlavy trvající 4-72 hodin (neléčené nebo neúspěšně léčené)

C. Bolest hlavy má alespoň dvě z následujících čtyř charakteristik:

1. jednostranné umístění
2. pulzující kvalita
3. mírná nebo silná intenzita bolesti
4. zhoršení nebo vyhýbání se rutinní fyzické aktivitě (např. chůze nebo lezení po schodech)

D. Během bolesti hlavy alespoň jedno z následujících:

1. nevolnost a/nebo zvracení 2. fotofobie a fonofobie 6. Skóre dysfunkce pozornosti (test Cogstate Identification) ≥ 0,5 směrodatné odchylky horší než zdravé kontroly při screeningu.

7. Odpovídající fyzické a duševní zdraví, jak bylo zjištěno při Screeningu anamnézou, fyzikálním vyšetřením, záznamem EKG a vitálních funkcí a výsledky klinických chemických a hematologických testů podle posouzení zkoušejícího.

8. Objektivizovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % (echokardiografie nebo jinak).

9. Tloušťka stěny levé komory (LV) ≤15 mm. 10. Dilatace levé síně ≤ 40 ml/m2. Poznámka: Není třeba testovat parametry LK (kritéria #8, #9, #10), pokud jsou k dispozici příznivé výsledky echokardiografie (nebo jiné) datované méně než 6 měsíců před screeningem.

11. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat během celé studie vysoce účinné metody antikoncepce, tj. kombinovanou (obsahující estrogen a gestagen) perorální, intravaginální nebo transdermální hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace, perorální, injekční nebo implantabilní gestagen- pouze hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace; použití nitroděložního tělíska; nitroděložní systém uvolňující hormony, bilaterální tubární okluze a vazektomie partnera.

Jakákoli metoda hormonální antikoncepce musí být doplněna bariérovou metodou (nejlépe mužským kondomem).

Partner po vasektomii je považován za vysoce účinnou metodu kontroly porodnosti za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem subjektu a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku. Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovanou léčbou. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Poznámka 1: Přirozené metody plánovaného rodičovství, ženský kondom, cervikální čepice nebo bránice nejsou v kontextu této studie považovány za adekvátní antikoncepční metody.

Poznámka 2: Aby byly potenciální ženy považovány za osoby, které nemohou otěhotnět, musí být po menopauze alespoň dva roky nebo musí být chirurgicky sterilizovány (bilaterální podvázání vejcovodů, hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie) alespoň 6 měsíců před screeningem.

Poznámka 3: U KH176 bylo prokázáno, že není genotoxický podle Amesova testu, testu chromozomální aberace a testu mikrojader in vivo. Kromě toho je značná systémová expozice z expozice (~2,5 ml) spermatu extrémně nepravděpodobná. Dokud však reprodukční toxikologické studie nepotvrdí, že KH176 neovlivňuje nepříznivě normální reprodukci u dospělých samců a samic a nezpůsobuje vývojovou toxicitu u potomků, je třeba dodržovat následující antikoncepční opatření:

• muži s partnerkami ve fertilním věku musí být ochotni používat kondomy během celé studie.

• partnerky ve fertilním věku mužských subjektů musí být ochotny používat adekvátní antikoncepční metody během celé studie, tj. hormonální metodu antikoncepce (pilulka, vaginální kroužek, náplast, implantát, injekční, hormonálně medikované nitroděložní tělísko) nebo nitroděložní tělísko.

  12. Schopnost splnit požadavky studie, včetně polykání studované medikace.

Kritéria vyloučení

1. Chirurgie gastrointestinálního traktu, která může narušit absorpci.
2. Léčba hodnoceným produktem během 3 měsíců nebo 5násobku poločasu hodnoceného produktu (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.
3. Dokumentovaná anamnéza komorové tachykardie (HR>110 tepů/min).
4. Akutní srdeční selhání v anamnéze, (rodinná) anamnéza nevysvětlitelné synkopy nebo vrozeného syndromu dlouhého a krátkého QT nebo náhlé smrti.

5. klinicky relevantní abnormální laboratorní, vitální funkce nebo fyzické nebo duševní zdraví;

   1. Aspartátaminotransferáza (ASAT) nebo alaninaminotransferáza (ALAT) > 3 x horní hranice normy (ULN), nebo bilirubin > 3 x ULN při screeningu. Pokud má pacient AST nebo ALT > 3 x ULN, ale < 3,5 x ULN, je podle uvážení zkoušejícího povoleno opětovné posouzení.
   2. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≤ 60 ml/min podle vzorce CKD-EPI při screeningu.
   3. Systolický krevní tlak > 150 mmHg při screeningu nebo výchozí hodnotě.
   4. Všechny ostatní klinicky relevantní parametry při screeningu nebo výchozí hodnotě podle posouzení zkoušejícího.
6. Klinicky relevantní abnormální EKG nebo srdeční funkce, definované jako elevace ST segmentu > 1 mm v I, II, III, aVL,aVF,V3,V4,V5,V6; > 2 mm ve V1, V2; QTc > 450 ms pro muže; QTc: > 470 ms pro ženy (místní, strojové čtení), inverze T-top ve >1 po sobě jdoucím svodu.
7. Hyper-draslík v séru (> 5,0 mEq/l).
8. Sérový hypodraslík (< 3,5 mEq/l).
9. Ischemická choroba srdeční v anamnéze.
10. Symptomatické srdeční selhání.
11. Klinicky relevantní defekt aorty a/nebo mitrální chlopně podle posouzení zkoušejícího.
12. Těhotenství nebo kojení (ženy).
13. Špatný nutriční stav podle posouzení zkoušejícího.
14. Anamnéza přecitlivělosti nebo idiosynkrazie na kteroukoli složku zkoumaného léku.
15. Anamnéza zneužívání drog (nelegální drogy jako kanabinoidy, amfetaminy, kokain, opiáty nebo problematické užívání léků na předpis, jako jsou benzodiazepiny, opiáty).

16. Užívání kteréhokoli z následujících léků a/nebo doplňků během 4 týdnů nebo 5násobku poločasu (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku:

    1. (multi)vitamíny, koenzym Q10, vitamín E, riboflavin a antioxidační doplňky (včetně, ale bez omezení na uvedené, idebenon/EPI-743, mitoQ); pokud není stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce před prvním podáním a nezůstane stabilní po celou dobu studie.

    2. jakékoli léky negativně ovlivňující mitochondriální funkci (včetně, ale bez omezení na ně, kyseliny valproové, glitazonů, statinů, antivirotik, amiodaronu a nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID)), pokud nejsou stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce před první dávkou a zbývající stabilní po celou dobu studia.

       Poznámka: mitoQ a jakákoliv medikace negativně ovlivňující mitochondriální funkci jsou tedy povoleny, pokud byla dávka stabilní alespoň jeden měsíc před prvním podáním a zůstala stabilní po celou dobu studie.

    3. jakékoli silné inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4 (všechny „konazoly-antimykotika“, antivirotika proti HIV, grapefruit).
    4. silné induktory CYP3A4 (včetně antivirotik proti HIV, karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifampicinu, třezalky, pioglitazonu, troglitazonu).
    5. jakýkoli lék, o kterém je známo, že ovlivňuje repolarizaci srdce, pokud není QTc interval při screeningu normální během stabilní léčby (všechna antipsychotika, několik antidepresiv, např. nor/amitriptylin, fluoxetin, antiemetika: domperidon (motilium®) granisetron, ondansetron). Úplný seznam najdete na https://crediblemeds.org.
    6. jakýkoli lék metabolizovaný CYP s úzkou terapeutickou šířkou. Pro informaci (Německo a Spojené království): tabulka lékových interakcí z Indiana University (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/). Pro informaci (Nizozemsko): KNMP Kennisbank (https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank/inloggen-knmp-kennisbank. Pro informaci (všechny ostatní země): tabulka lékových interakcí z Indiana University (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).