KHENERGYZE-studien

1. Män och kvinnor i åldern 18 år eller äldre vid screening.
2. Förmåga och vilja att ge skriftligt informerat samtycke innan screeningutvärderingar.
3. Bekräftad mitokondriell DNA tRNALeu(UUR) m.3243A>G mutation.
4. Positivt NMDAS-poäng >10 vid screening.

5. Tre eller flera kliniska kännetecken, utan någon annan förenande orsaksdiagnos, som ofta förekommer hos patienter med en m.3243A>G-mutation:

   • Dövhet
   • Utvecklingsförsening
   • Diabetes mellitus
   • Epilepsi
   • Gastrointestinala besvär
   • Progressiv extern oftalmoplegi (PEO) och retinopati
   • Ataxi
   • Träningsintolerans
   • Trötthet
   • Migrän (med eller utan aura), specificerad av minst fem attacker som uppfyller diagnostiska kriterier B-D:

B. Huvudvärkattacker som varar 4-72 timmar (obehandlade eller misslyckade behandlade)

C. Huvudvärk har minst två av följande fyra egenskaper:

1. ensidigt läge
2. pulserande kvalitet
3. måttlig eller svår smärtintensitet
4. förvärring eller orsaka undvikande av rutinmässig fysisk aktivitet (t.ex. gå eller gå i trappor)

D. Under huvudvärk minst ett av följande:

1. illamående och/eller kräkningar 2. fotofobi och fonofobi 6. Attentional dysfunction score (Cogstate Identification test) ≥ 0,5 standardavvikelser sämre än friska kontroller vid screening.

7. Sjukdomslämplig fysisk och mental hälsa som fastställts vid screening genom medicinsk historia, fysisk undersökning, EKG och registrering av vitala tecken och resultat av klinisk kemi och hematologiska tester som bedömts av utredaren.

8. Objektiv vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥45 % (ekokardiografi eller annat).

9. Vänster kammare (LV) väggtjocklek ≤15 mm. 10. Vänster förmaksdilatation ≤ 40 mL/m2. Obs: Inget behov av att testa LV-parametrar (kriterier #8, #9, #10) om gynnsamma ekokardiografi-resultat (eller på annat sätt) daterade mindre än 6 månader före screening finns tillgängliga.

11. Kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att använda högeffektiva preventivmetoder under hela studien, dvs kombinerade (östrogen- och gestageninnehållande) orala, intravaginala eller transdermala hormonella preventivmedel förknippade med hämning av ägglossning; oralt, injicerbart eller implanterbart gestagen- endast hormonella preventivmedel associerade med hämning av ägglossning; användning av en intrauterin enhet; ett intrauterint hormonfrisättande system, bilateral tubal ocklusion och vasektomi av partnern.

Eventuella hormonella preventivmetoder måste kompletteras med en barriärmetod (helst manlig kondom).

Vasektomerad partner anses vara en mycket effektiv preventivmetod förutsatt att partnern är den enda sexuella partnern till patienten och att den vasektomerade partnern har fått medicinsk bedömning av operationens framgång. Sexuell avhållsamhet anses vara en mycket effektiv metod endast om den definieras som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingarna. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

Not 1: Naturliga familjeplaneringsmetoder, kvinnlig kondom, cervikal mössa eller diafragma anses inte vara adekvata preventivmetoder i samband med denna studie.

Not 2: För att anses inte vara i fertil ålder måste potentiella kvinnliga försökspersoner vara postmenopausala i minst två år eller ha steriliserats kirurgiskt (bilateral tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi) i minst 6 månader före screening.

Anmärkning 3: KH176 har visat sig vara icke-genotoxisk bedömd från Ames-testet, kromosomavvikelsetestet och in vivo mikrokärntestet. Dessutom är märkbar systemisk exponering från exponering för (~2,5 ml) sperma extremt osannolik. Men tills reproduktionstoxikologiska studier har bekräftat att KH176 inte negativt påverkar normal reproduktion hos vuxna män och kvinnor, samt orsakar utvecklingstoxicitet hos avkomman, måste följande preventivmedel följas:

• Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste vara villiga att använda kondom under hela studien.

• kvinnliga partner i fertil ålder hos manliga försökspersoner måste vara villiga att använda adekvata preventivmetoder under hela studien, d.v.s. en hormonell preventivmetod (piller, vaginalring, plåster, implantat, injicerbar, hormonmedicinerad intrauterin enhet) eller en intrauterin enhet.

  12. Kunna följa studiekraven, inklusive att svälja studiemedicin.

Exklusions kriterier

1. Kirurgi i mag-tarmkanalen som kan störa absorptionen.
2. Behandling med en prövningsprodukt inom 3 månader eller 5 gånger halveringstiden för prövningsprodukten (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet.
3. Dokumenterad historia av ventrikulär takykardi (HR>110 slag/min).
4. Anamnes med akut hjärtsvikt, (familje)historia med oförklarlig synkope eller medfödda långa och korta QT-syndrom eller plötslig död.

5. Kliniskt relevant onormalt laboratorium, vitala tecken eller fysisk eller mental hälsa;

   1. Aspartataminotransferas (ASAT) eller alaninaminotransferas (ALAT) > 3 x övre normalgräns (ULN), eller bilirubin > 3 x ULN vid screening. Om en patient har ASAT eller ALAT > 3 x ULN men < 3,5 x ULN, tillåts förnyad bedömning efter utredarens gottfinnande.
   2. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet ≤ 60 mL/min enligt CKD-EPI-formeln vid screening.
   3. Systoliskt blodtryck > 150 mmHg vid screening eller baslinje.
   4. Alla andra kliniskt relevanta parametrar vid screening eller baslinje enligt bedömningen av utredaren.
6. Kliniskt relevant onormal EKG eller hjärtfunktion, definierad som ST-segmentshöjd > 1 mm i I, II, III, aVL ,aVF ,V3 ,V4 ,V5 ,V6; > 2 mm i V1, V2; QTc > 450 ms för manliga försökspersoner; QTc: > 470ms för kvinnliga försökspersoner (lokalt, maskinläst), T-top inversion i >1 på varandra följande avledning.
7. Serum Hyper-kalium (> 5,0 mekv/L).
8. Serumhypo-kalium (< 3,5 mekv/l).
9. Historik av ischemisk hjärtsjukdom.
10. Symtomatisk hjärtsvikt.
11. Kliniskt relevant aorta- och/eller mitralisklaffdefekt enligt bedömningen av utredaren.
12. Graviditet eller amning (kvinnor).
13. Dåligt näringstillstånd enligt utredarens bedömning.
14. Historik med överkänslighet eller egendom mot någon av komponenterna i det prövningsläkemedel.
15. Medicinsk historia av drogmissbruk (illegala droger som cannabinoider, amfetamin, kokain, opiater eller problematisk användning av receptbelagda läkemedel som bensodiazepiner, opiater).

16. Användning av något av följande läkemedel och/eller kosttillskott inom 4 veckor eller 5 gånger halveringstiden (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet:

    1. (multi)vitaminer, koenzym Q10, vitamin E, riboflavin och antioxidanttillskott (inklusive men inte begränsat till idebenone/EPI-743, mitoQ); såvida det inte är stabilt i minst en månad före första doseringen och förblir stabilt under hela studien.

    2. någon medicin som negativt påverkar mitokondriell funktion (inklusive men inte begränsat till valproinsyra, glitazoner, statiner, antivirala medel, amiodaron och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)), såvida de inte är stabila i minst en månad före första doseringen och kvarstår stabil under hela studien.

       Notera: mitoQ och all medicin som negativt påverkar mitokondriell funktion är tillåtna så länge som dosen har varit stabil i minst en månad före första doseringen och förblir stabil under hela studien.

    3. alla starka Cytokrom P450 (CYP)3A4-hämmare (alla "konazoler-antisvamp", HIV-antivirala medel, grapefrukt).
    4. starka CYP3A4-inducerare (inklusive HIV-antivirala medel, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, johannesört, pioglitazon, troglitazon).
    5. någon medicin som är känd för att påverka hjärtrepolarisering, såvida inte QTc-intervallet vid screening är normalt under stabil behandling (alla antipsykotika, flera antidepressiva medel, t.ex. nor/amitriptylin, fluoxetin, antiemetika: domperidon (motilium®) granisetron, ondansetron). För en komplett lista se https://crediblemeds.org.
    6. något läkemedel som metaboliseras av CYP med en smal terapeutisk bredd. För referens (Tyskland och Storbritannien): läkemedelsinteraktionstabell vid Indiana University (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/). För referens (Nederländerna): KNMP Kennisbank (https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank/inloggen-knmp-kennisbank. För referens (alla andra länder): läkemedelsinteraktionstabell vid Indiana University (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).