KHENERGYZE 연구

1. 검진시 만 18세 이상의 남녀.
2. 심사 평가 전에 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력 및 의지.
3. 미토콘드리아 DNA tRNALeu(UUR) m.3243A>G 돌연변이 확인.
4. 스크리닝 시 양성 NMDAS 점수 >10.

5. m.3243A>G 돌연변이가 있는 피험자에서 일반적으로 발생하는 것으로 밝혀진 다른 원인 통합 진단 없이 세 가지 이상의 임상 특징:

   • 난청
   • 발달 지연
   • 진성 당뇨병
   • 간질
   • 위장 불만
   • 진행성 외안근마비(PEO) 및 망막병증
   • 운동 실조증
   • 운동 편협
   • 피로
   • 편두통(조짐이 있거나 없는), 진단 기준 B-D를 충족하는 최소 5회의 공격으로 지정됨:

B. 4-72시간 동안 지속되는 두통 발작(치료하지 않거나 성공적으로 치료하지 않음)

C. 두통은 다음 네 가지 특성 중 적어도 두 가지를 갖는다:

1. 일방적인 위치
2. 맥동 품질
3. 중등도 또는 중증 통증 강도
4. 일상적인 신체 활동의 악화 또는 회피 유발(예: 걷거나 계단 오르기)

D. 두통 동안 다음 중 적어도 하나:

1. 메스꺼움 및/또는 구토 2. 광선공포증 및 소리공포증 6. 주의력 장애 점수(Cogstate Identification test) ≥ 0.5 표준 편차는 스크리닝에서 건강한 대조군보다 나쁩니다.

7. 병력, 신체 검사, ECG 및 활력 징후 기록에 의한 스크리닝, 및 조사관이 판단하는 임상 화학 및 혈액 검사 결과에 의해 확립된 질병에 적합한 신체 및 정신 건강.

8. 객체화된 좌심실 박출률(LVEF) ≥45%(심초음파 또는 기타).

9. 좌심실(LV) 벽 두께 ≤15 mm. 10. 좌심방 확장 ≤ 40mL/m2. 참고: 스크리닝 전 6개월 미만의 유리한 심초음파(또는 기타) 결과를 사용할 수 있는 경우 LV 매개변수(기준 #8, #9, #10)를 테스트할 필요가 없습니다.

11. 가임 여성은 전체 연구 기간 동안 매우 효과적인 피임 방법, 즉 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 경구, 질내 또는 경피 호르몬 피임, 경구, 주사 또는 이식형 프로게스토겐- 배란 억제와 관련된 유일한 호르몬 피임; 자궁 내 장치 사용; 자궁 내 호르몬 방출 시스템, 양측 난관 폐색 및 파트너의 정관 절제술.

모든 호르몬 피임 방법은 차단 방법(남성용 콘돔 권장)으로 보완해야 합니다.

정관 수술 파트너가 피험자의 유일한 성 파트너이고 정관 수술 파트너가 수술 성공에 대한 의학적 평가를 받았다면 매우 효과적인 피임 방법으로 간주됩니다. 성적 금욕은 연구 치료와 관련된 전체 위험 기간 동안 이성애 성교를 자제하는 것으로 정의되는 경우에만 매우 효과적인 방법으로 간주됩니다. 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간 및 피험자가 선호하는 일반적인 생활 방식과 관련하여 평가할 필요가 있습니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.

참고 1: 자연 가족 계획 방법, 여성용 콘돔, 자궁경부 캡 또는 다이어프램은 이 연구의 맥락에서 적절한 피임 방법으로 간주되지 않습니다.

참고 2: 가임 가능성이 없는 것으로 간주되기 위해 잠재적 여성 피험자는 최소 2년 동안 폐경 후이거나 스크리닝 전 최소 6개월 동안 수술로 불임(양측 난관 결찰술, 자궁절제술 또는 양측 난소절제술)을 받아야 합니다.

참고 3: KH176은 Ames 테스트, 염색체 이상 테스트 및 생체 내 소핵 테스트에서 유전독성이 없는 것으로 나타났습니다. 더욱이 정액(~2.5mL)에 대한 노출로 인한 감지할 ​​수 있는 전신 노출은 극히 드뭅니다. 그러나 생식 독성 연구에서 KH176이 성인 남성과 여성의 정상적인 생식에 악영향을 미치지 않고 자손의 발달 독성을 유발하지 않는다는 것이 확인될 때까지 다음과 같은 피임 주의 사항을 준수해야 합니다.

• 가임 여성 파트너가 있는 남성 피험자는 전체 연구 동안 콘돔을 기꺼이 사용해야 합니다.

• 남성 피험자의 가임 가능성이 있는 여성 파트너는 전체 연구 동안 적절한 피임 방법, 즉 호르몬 피임 방법(알약, 질 링, 패치, 임플란트, 주사 가능, 호르몬 약용 자궁 내 장치) 또는 자궁 내 장치를 기꺼이 사용해야 합니다.

  12. 연구 약물을 삼키는 것을 포함하여 연구 요건을 준수할 수 있습니다.

제외 기준

1. 흡수를 방해할 수 있는 위장관 수술.
2. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 3개월 또는 연구 제품 반감기의 5배(둘 중 더 긴 기간) 내에 연구 제품으로 치료.
3. 심실성 빈맥(HR>110 beats/min)의 문서화된 이력.
4. 급성 심부전 병력, 설명되지 않는 실신 또는 선천성 장단기 QT 증후군 또는 급사의 (가족) 병력.

5. 임상적으로 관련된 비정상적인 검사실, 활력 징후 또는 신체적 또는 정신적 건강;

   1. 스크리닝 시 아스파르테이트 아미노전이효소(ASAT) 또는 알라닌 아미노전이효소(ALAT) > 3 x 정상 상한치(ULN) 또는 빌리루빈 > 3 x ULN. 환자가 ASAT 또는 ALAT > 3 x ULN이지만 < 3.5 x ULN인 경우, 재평가는 조사자의 재량에 따라 허용됩니다.
   2. 스크리닝 시 CKD-EPI 공식에 따른 추정 사구체 여과율 ≤ 60mL/분.
   3. 선별검사 또는 기준선에서 수축기 혈압 > 150mmHg.
   4. 연구자가 판단하는 스크리닝 또는 기준선에서의 기타 모든 임상 관련 매개변수.
6. I, II, III, aVL ,aVF ,V3 ,V4 ,V5 ,V6에서 ST-분절 상승 > 1mm로 정의되는 임상적으로 관련된 비정상 ECG 또는 심장 기능; > V1, V2에서 2mm; 남성 피험자의 경우 QTc > 450ms; QTc: 여성 피험자(로컬, 기계 판독)의 경우 > 470ms, >1 연속 리드에서 T-top 반전.
7. 혈청 고칼륨(> 5.0 mEq/L).
8. 혈청 저칼륨(< 3.5 mEq/L).
9. 허혈성 심장 질환의 병력.
10. 증후성 심부전.
11. 조사자가 판단한 임상적으로 관련된 대동맥 및/또는 승모판막 결손.
12. 임신 또는 모유 수유(여성).
13. 조사관이 판단한 불량한 영양 상태.
14. 연구 약물의 구성 요소에 대한 과민성 또는 특이성의 병력.
15. 약물 남용(카나비노이드, 암페타민, 코카인, 아편제와 같은 불법 약물 또는 벤조디아제핀, 아편제와 같은 처방약의 문제 있는 사용)의 병력.

16. 연구 약물의 첫 번째 투약 전 4주 또는 반감기의 5배(둘 중 더 긴 것) 이내에 다음 약물 및/또는 보충제 중 임의의 사용:

    1. (멀티)비타민, 코엔자임 Q10, 비타민 E, 리보플라빈 및 항산화 보충제(이데베논/EPI-743, mitoQ를 포함하되 이에 국한되지 않음); 최초 투약 전 최소 1개월 동안 안정하지 않고 연구 내내 안정한 상태를 유지하지 않는 한.

    2. 미토콘드리아 기능에 부정적인 영향을 미치는 모든 약물(발프로산, 글리타존, 스타틴, 항바이러스제, 아미오다론 및 비스테로이드성 항염증제(NSAID)을 포함하되 이에 국한되지 않음) 연구 내내 안정적입니다.

       참고: 따라서 mitoQ 및 미토콘드리아 기능에 부정적인 영향을 미치는 모든 약물은 용량이 첫 번째 투여 전 최소 1개월 동안 안정적이고 연구 기간 동안 안정적으로 유지되는 한 허용됩니다.

    3. 강력한 사이토크롬 P450(CYP)3A4 억제제(모든 '코나졸-항진균제', HIV 항바이러스제, 자몽).
    4. 강력한 CYP3A4 유도제(HIV 항바이러스제, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜피신, 세인트 존스 워트, 피오글리타존, 트로글리타존 포함).
    5. 안정적인 치료 동안 스크리닝 시 QTc 간격이 정상이 아닌 한, 심장 재분극에 영향을 미치는 것으로 알려진 모든 약물(모든 항정신병약, 여러 항우울제, 예: 노르/아미트립틸린, 플루옥세틴, 항구토제: 돔페리돈(모틸리움®) 그라니세트론, 온단세트론). 전체 목록은 https://crediblemeds.org를 참조하십시오.
    6. 치료 폭이 좁은 CYP에 의해 대사되는 모든 약물. 참고(독일 및 영국): Indiana University의 약물 상호 작용 테이블(http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/). 참고(네덜란드): KNMP Kennisbank(https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank/inloggen-knmp-kennisbank. 참고(기타 모든 국가): Indiana University의 약물 상호작용 표(http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).