Badanie KHENERGYZE

1. Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat lub starsi podczas badań przesiewowych.
2. Zdolność i gotowość do udzielenia pisemnej świadomej zgody przed ocenami przesiewowymi.
3. Potwierdzona mutacja mitochondrialnego DNA tRNALeu(UUR) m.3243A>G.
4. Pozytywny wynik NMDAS >10 podczas badania przesiewowego.

5. Stwierdzono, że u osób z mutacją m.3243A>G często występują trzy lub więcej cech klinicznych, bez żadnej innej jednoczącej diagnozy przyczynowej:

   • Głuchota
   • Opóźnienie rozwoju
   • Cukrzyca
   • Padaczka
   • Dolegliwości żołądkowo-jelitowe
   • Postępująca oftalmoplegia zewnętrzna (PEO) i retinopatia
   • ataksja
   • Nietolerancja ćwiczeń
   • Zmęczenie
   • Migrena (z aurą lub bez), określona przez co najmniej pięć napadów spełniających kryteria diagnostyczne B-D:

B. Napady bólu głowy trwające od 4 do 72 godzin (nieleczone lub leczone nieskutecznie)

C. Ból głowy ma co najmniej dwie z następujących czterech cech:

1. lokalizacja jednostronna
2. pulsująca jakość
3. umiarkowane lub silne natężenie bólu
4. zaostrzenie lub spowodowanie unikania rutynowej aktywności fizycznej (np. chodzenie lub wchodzenie po schodach)

D. Podczas bólu głowy co najmniej jedno z poniższych:

1. nudności i/lub wymioty 2. światłowstręt i fonofobia 6. Skala dysfunkcji uwagi (test identyfikacji stanu skupienia) ≥ 0,5 odchylenia standardowego gorsza niż u osób zdrowych podczas badania przesiewowego.

7. Zdrowie fizyczne i psychiczne odpowiednie dla choroby, ustalone podczas badania przesiewowego na podstawie wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, zapisu EKG i parametrów życiowych oraz wyników badań chemii klinicznej i badań hematologicznych, zgodnie z oceną badacza.

8. Zobiektywizowana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥45% (echokardiografia lub badanie inne).

9. Grubość ściany lewej komory (LV) ≤15 mm. 10. Rozszerzenie lewego przedsionka ≤ 40 ml/m2. Uwaga: Nie ma potrzeby badania parametrów LV (kryterium 8, 9, 10), jeśli dostępne są korzystne wyniki echokardiografii (lub inne) datowane na mniej niż 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas całego badania, tj. złożonej (zawierającej estrogen i progestagen) doustnej, dopochwowej lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej związanej z hamowaniem owulacji; tylko antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji; użycie urządzenia wewnątrzmacicznego; wewnątrzmaciczny system uwalniania hormonów, obustronna niedrożność jajowodów i wazektomia partnera.

Każda hormonalna metoda antykoncepcji musi być uzupełniona o metodę barierową (najlepiej męską prezerwatywę).

Partner po wazektomii jest uważany za wysoce skuteczną metodę antykoncepcji pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym osoby badanej i że partner po wazektomii przeszedł medyczną ocenę powodzenia operacji. Abstynencja seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanymi terapiami. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia osoby badanej. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Uwaga 1: Naturalne metody planowania rodziny, prezerwatywa dla kobiet, kapturek dopochwowy lub diafragma nie są uważane za odpowiednie metody antykoncepcji w kontekście tego badania.

Uwaga 2: Potencjalne kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą być po menopauzie od co najmniej dwóch lat lub być sterylizowane chirurgicznie (obustronne podwiązanie jajowodów, histerektomia lub obustronne wycięcie jajników) przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

Uwaga 3: Wykazano, że KH176 nie jest genotoksyczny na podstawie testu Amesa, testu aberracji chromosomowych i testu mikrojądrowego in vivo. Co więcej, znaczące ogólnoustrojowe narażenie na nasienie (~2,5 ml) jest bardzo mało prawdopodobne. Jednakże, dopóki badania toksykologiczne reprodukcji nie potwierdzą, że KH176 nie wpływa niekorzystnie na normalną reprodukcję u dorosłych samców i samic, jak również nie powoduje toksyczności rozwojowej u potomstwa, należy przestrzegać następujących środków antykoncepcyjnych:

• uczestnicy płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą być chętni do używania prezerwatyw podczas całego badania.

• partnerki w wieku rozrodczym uczestników płci męskiej muszą być chętne do stosowania odpowiednich metod antykoncepcji podczas całego badania, tj. hormonalnej metody antykoncepcji (pigułka, krążek dopochwowy, plaster, implant, wstrzyknięcie, wkładka domaciczna zawierająca hormony) lub wkładki wewnątrzmacicznej.

  12. Potrafi spełnić wymagania dotyczące badania, w tym połknąć badany lek.

Kryteria wyłączenia

1. Operacje przewodu pokarmowego, które mogą zakłócać wchłanianie.
2. Leczenie badanym produktem w ciągu 3 miesięcy lub 5-krotności okresu półtrwania badanego produktu (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Udokumentowana historia częstoskurczu komorowego (HR>110 uderzeń/min).
4. Historia ostrej niewydolności serca, (rodzinna) historia niewyjaśnionych omdleń lub wrodzonego zespołu długiego i krótkiego odstępu QT lub nagłej śmierci.

5. Klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, oznak życiowych lub zdrowia fizycznego lub psychicznego;

   1. Aminotransferaza asparaginianowa (ASAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALAT) > 3 x górna granica normy (GGN) lub bilirubina > 3 x GGN podczas badania przesiewowego. Jeśli poziom ASAT lub ALAT u pacjenta > 3 x GGN, ale < 3,5 x GGN, ponowna ocena jest dozwolona według uznania badacza.
   2. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego ≤ 60 ml/min według wzoru CKD-EPI w badaniu przesiewowym.
   3. Skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg podczas badania przesiewowego lub na początku badania.
   4. Wszystkie inne istotne klinicznie parametry podczas badania przesiewowego lub na początku badania, według oceny badacza.
6. Klinicznie istotne nieprawidłowe EKG lub czynność serca, zdefiniowane jako uniesienie odcinka ST > 1 mm w I, II, III, aVL ,aVF ,V3 ,V4 ,V5 ,V6; > 2 mm w V1, V2; QTc > 450 ms u mężczyzn; QTc: > 470 ms dla kobiet (lokalnie, odczyt maszynowy), inwersja T-top w > 1 kolejnym odprowadzeniu.
7. Surowica Hiperpotas (> 5,0 mEq/L).
8. Surowica Hipopotas (< 3,5 mEq/l).
9. Historia choroby niedokrwiennej serca.
10. Objawowa niewydolność serca.
11. Klinicznie istotna wada zastawki aorty i/lub zastawki mitralisowej w ocenie badacza.
12. Ciąża lub karmienie piersią (kobiety).
13. Zły stan odżywienia w ocenie badacza.
14. Historia nadwrażliwości lub idiosynkrazji na którykolwiek ze składników badanego leku.
15. Historia medyczna nadużywania narkotyków (nielegalne narkotyki, takie jak kannabinoidy, amfetaminy, kokaina, opiaty lub problematyczne stosowanie leków na receptę, takich jak benzodiazepiny, opiaty).

16. Stosowanie któregokolwiek z następujących leków i/lub suplementów w ciągu 4 tygodni lub 5-krotności okresu półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku:

    1. (multi)witaminy, koenzym Q10, witamina E, ryboflawina i suplementy przeciwutleniające (w tym między innymi idebenon/EPI-743, mitoQ); chyba że jest stabilny przez co najmniej jeden miesiąc przed podaniem pierwszej dawki i pozostaje stabilny przez cały czas trwania badania.

    2. wszelkie leki wpływające negatywnie na funkcjonowanie mitochondriów (w tym między innymi kwas walproinowy, glitazony, statyny, leki przeciwwirusowe, amiodaron i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)), chyba że są stabilne przez co najmniej jeden miesiąc przed pierwszym podaniem i pozostają stabilny przez cały okres badania.

       Uwaga: w związku z tym mitoQ i wszelkie leki negatywnie wpływające na funkcjonowanie mitochondriów są dozwolone, o ile dawka była stabilna przez co najmniej jeden miesiąc przed pierwszym dawkowaniem i pozostaje stabilna przez cały czas trwania badania.

    3. jakiekolwiek silne inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4 (wszystkie „konazole przeciwgrzybicze”, leki przeciwwirusowe przeciw wirusowi HIV, grejpfrut).
    4. silne induktory CYP3A4 (w tym leki przeciwwirusowe HIV, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca, pioglitazon, troglitazon).
    5. wszelkie leki, o których wiadomo, że wpływają na repolaryzację serca, chyba że odstęp QTc w badaniu przesiewowym jest prawidłowy podczas stabilnego leczenia (wszystkie leki przeciwpsychotyczne, kilka leków przeciwdepresyjnych, np. nor/amitryptylina, fluoksetyna, leki przeciwwymiotne: domperydon (motilium®), granisetron, ondansetron). Pełną listę można znaleźć na stronie https://crediblemeds.org.
    6. każdy lek metabolizowany przez CYP o wąskim zakresie terapeutycznym. Dla odniesienia (Niemcy i Wielka Brytania): tabela interakcji leków Uniwersytetu Indiana (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/). Dla odniesienia (Holandia): KNMP Kennisbank (https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank/inloggen-knmp-kennisbank. Dla odniesienia (wszystkie inne kraje): tabela interakcji leków Uniwersytetu Indiana (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).