- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT04165239
KHENERGYZE-undersøgelsen
En fase IIb dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret, multicenter, bekræftende tre-vejs cross-over undersøgelse af kognitiv funktion med to doser af KH176 hos forsøgspersoner med et genetisk bekræftet mitokondrielt DNA tRNALeu(UUR) m.3243A>G Mutation.
Mitokondrielle sygdomme, estimeret prævalens 1 ud af 4.300 voksne, er forårsaget af patogene mutationer i gener, der endelig koder for mitokondrielle proteiner af de forskellige enzymkomplekser af OXPHOS. Blandt disse mutationer er 3243A>G-nukleotidændringen i det mitokondrielt kodede transfer RNALeu(UUR) leucin 1-gen (MT TL 1) den mest udbredte. OXPHOS-dysfunktionen som følge af sådanne mutationer fører til øget produktion af reaktive oxygenarter (ROS), hvilket i sidste ende fører til irreversibel oxidativ beskadigelse af makromolekyler eller til mere selektiv og reversibel redoxmodulation af cellesignalering, der kan påvirke (voksen) neurogenese.
På trods af fremskridt i forståelsen af mitokondrielidelser er behandlingsmulighederne ekstremt begrænsede og til dato stort set understøttende. Derfor er der et presserende behov for nye behandlinger. KH176, en ny aktiv farmaceutisk ingrediens (API), er et oralt biotilgængeligt lille molekyle under udvikling til behandling af disse lidelser (se afsnit 1.4). Den nuværende undersøgelse vil yderligere evaluere effekten af KH176 i forskellige kognitive domæner og evaluere effekten af forskellige doser af KH176 (se afsnit 1.5).
I lyset af den voksende erkendelse af betydningen af mitokondriel funktion for at vedligeholde kognitive processer i hjernen, samt forståelsen af sikkerhedsprofilen og farmakokinetikken af KH176 efter de to ovennævnte kliniske studier, er der angivet en mere detaljeret undersøgelse af effekterne af KH176 i forskellige kognitive domæner ved at bruge den bekræftede sikre og veltolererede KH176-dosis på 100 mg to gange dagligt samt en lavere dosis på 50 mg to gange dagligt. Det primære mål er en evaluering af KH176 i opmærksomhedsdomænet kognitiv funktion, som vurderet ved den visuelle identifikationstestscore fra Cogstates computeriserede kognitive testbatteri.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Kopenhagen, Danmark, DK2100
- Rigshospitalet, University of Copenhagen
-
-
-
-
-
Newcastle upon Tyne, Det Forenede Kongerige
- Institute for Ageing and Health Newcastle University
-
-
-
-
-
Nijmegen, Holland
- Radboud University Medical Center
-
-
-
-
Bayern
-
München, Bayern, Tyskland, 80336
- Friedrich-Baur Institut
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
- Mænd og kvinder i alderen 18 år eller ældre ved screening.
- Evne og vilje til at give skriftligt informeret samtykke forud for screeningsevalueringer.
- Bekræftet mitokondriel DNA tRNALeu(UUR) m.3243A>G mutation.
- Positiv NMDAS score >10 ved screening.
Tre eller flere kliniske træk, uden anden årsagssammenhængende diagnose, som ofte forekommer hos forsøgspersoner med en m.3243A>G-mutation:
- Døvhed
- Udviklingsforsinkelse
- Diabetes mellitus
- Epilepsi
- Gastrointestinale lidelser
- Progressiv ekstern oftalmoplegi (PEO) og retinopati
- Ataksi
- Træn intolerance
- Træthed
- Migræne (med eller uden aura), specificeret ved mindst fem anfald, der opfylder diagnostiske kriterier B-D:
B. Hovedpineanfald, der varer 4-72 timer (ubehandlet eller uden held behandlet)
C. Hovedpine har mindst to af følgende fire karakteristika:
- ensidig placering
- pulserende kvalitet
- moderat eller svær smerteintensitet
- forværring eller forårsagelse af undgåelse af rutinemæssig fysisk aktivitet (f. gå eller gå på trapper)
D. Under hovedpine mindst én af følgende:
1. kvalme og/eller opkastning 2. fotofobi og fonofobi 6. Attentional dysfunction score (Cogstate Identification test) ≥ 0,5 standardafvigelser dårligere end raske kontroller ved screening.
7. Sygdoms passende fysisk og mental sundhed som fastslået ved screening ved sygehistorie, fysisk undersøgelse, EKG og vitale tegn registrering og resultater af klinisk kemi og hæmatologisk testning som vurderet af investigator.
8. Objektiveret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥45 % (ekkokardiografi eller andet).
9. Venstre ventrikulær (LV) vægtykkelse ≤15 mm. 10. Dilatation af venstre atrium ≤ 40 mL/m2. Bemærk: Det er ikke nødvendigt at teste LV-parametre (kriterier #8, #9, #10), hvis gunstige ekkokardiografi (eller andet) resultater dateret mindre end 6 måneder før screening er tilgængelige.
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen, dvs. kombineret (østrogen- og gestagenholdig) oral, intravaginal eller transdermal hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning; oral, injicerbar eller implanterbar gestagen- kun hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning; brug af en intrauterin enhed; et intrauterint hormonfrigørende system, bilateral tubal okklusion og vasektomi af partneren.
Enhver hormonel præventionsmetode skal suppleres med en barrieremetode (helst mandligt kondom).
Vasektomieret partner betragtes som en yderst effektiv præventionsmetode, forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner for forsøgspersonen, og at den vasektomerede partner har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes. Seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingerne. Pålideligheden af seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af det kliniske forsøg og forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
Note 1: Naturlige familieplanlægningsmetoder, kvindeligt kondom, cervikal hætte eller mellemgulv betragtes ikke som tilstrækkelige præventionsmetoder i forbindelse med denne undersøgelse.
Note 2: For at blive betragtet som ikke i den fødedygtige alder skal potentielle kvindelige forsøgspersoner være postmenopausale i mindst to år eller være blevet kirurgisk steriliseret (bilateral tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi) i mindst 6 måneder før screening.
Note 3: KH176 er blevet vist ikke-genotoksisk vurderet ud fra Ames-testen, kromosomafvigelsestesten og in vivo mikronukleustesten. Desuden er mærkbar systemisk eksponering fra eksponering for (~2,5 ml) sæd yderst usandsynlig. Indtil reproduktionstoksikologiske undersøgelser har bekræftet, at KH176 ikke negativt påvirker normal reproduktion hos voksne hanner og hunner, samt forårsager udviklingstoksicitet hos afkommet, skal følgende præventionsforanstaltninger overholdes:
- Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge kondom under hele undersøgelsen.
kvindelige partnere i den fødedygtige alder af mandlige forsøgspersoner skal være villige til at bruge passende præventionsmetoder under hele undersøgelsen, dvs. en hormonel præventionsmetode (pille, vaginal ring, plaster, implantat, injicerbar, hormonmedicineret intrauterin enhed) eller en intrauterin enhed.
12. Kunne overholde undersøgelseskravene, herunder synke undersøgelsesmedicin.
Eksklusionskriterier
- Kirurgi af mave-tarmkanalen, der kan forstyrre absorptionen.
- Behandling med et forsøgsprodukt inden for 3 måneder eller 5 gange halveringstiden af forsøgsproduktet (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicinen.
- Dokumenteret anamnese med ventrikulær takykardi (HR>110 slag/min).
- Anamnese med akut hjertesvigt, (familie) historie med uforklarlig synkope eller medfødt lang og kort QT-syndrom eller pludselig død.
Klinisk relevant unormalt laboratorium, vitale tegn eller fysisk eller mental sundhed;
- Aspartataminotransferase (ASAT) eller alaninaminotransferase (ALAT) > 3 x øvre normalgrænse (ULN), eller bilirubin > 3 x ULN ved screening. Hvis en patient har ASAT eller ALAT > 3 x ULN, men < 3,5 x ULN, er revurdering tilladt efter investigators skøn.
- Estimeret glomerulær filtrationshastighed ≤ 60 ml/min i henhold til CKD-EPI-formlen ved screening.
- Systolisk blodtryk > 150 mmHg ved screening eller baseline.
- Alle andre klinisk relevante parametre ved screening eller baseline som vurderet af investigator.
- Klinisk relevant abnorm EKG eller hjertefunktion, defineret som ST-segment elevation > 1 mm i I, II, III, aVL,aVF,V3,V4,V5,V6; > 2 mm i V1, V2; QTc > 450 ms for mandlige forsøgspersoner; QTc: > 470ms for kvindelige forsøgspersoner (lokalt, maskinlæst), T-top inversion i >1 på hinanden følgende afledning.
- Serum Hyper-kalium (> 5,0 mEq/L).
- Serum Hypo-kalium (< 3,5 mækv./L).
- Historie om iskæmisk hjertesygdom.
- Symptomatisk hjertesvigt.
- Klinisk relevant aorta- og/eller mitralisklapdefekt som vurderet af investigator.
- Graviditet eller amning (kvinder).
- Dårlig ernæringstilstand som vurderet af efterforskeren.
- Anamnese med overfølsomhed eller idiosynkrasi over for nogen af komponenterne i forsøgslægemidlet.
- Sygehistorie med stofmisbrug (ulovlige stoffer såsom cannabinoider, amfetaminer, kokain, opiater eller problematisk brug af receptpligtig medicin såsom benzodiazepiner, opiater).
Brug af en eller flere af følgende medicin og/eller kosttilskud inden for 4 uger eller 5 gange halveringstiden (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicinen:
- (multi)vitaminer, co-enzym Q10, E-vitamin, riboflavin og antioxidanttilskud (herunder, men ikke begrænset til idebenone/EPI-743, mitoQ); medmindre de er stabile i mindst en måned før første dosering og forbliver stabile gennem hele undersøgelsen.
enhver medicin, der negativt påvirker mitokondriefunktionen (herunder, men ikke begrænset til, valproinsyre, glitazoner, statiner, antivirale midler, amiodaron og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)), medmindre de er stabile i mindst en måned før første dosering og forbliver stabil gennem hele studiet.
Bemærk: MitoQ og enhver medicin, der negativt påvirker mitokondriefunktionen, er derfor tilladt, så længe dosis har været stabil i mindst en måned før første dosering og forbliver stabil gennem hele undersøgelsen.
- alle stærke Cytochrom P450 (CYP)3A4-hæmmere (alle 'conazoler-anti-svampe', HIV-antivirale midler, grapefrugt).
- stærke CYP3A4-inducere (herunder HIV-antivirale midler, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, perikon, pioglitazon, troglitazon).
- enhver medicin, der vides at påvirke hjerterepolarisering, medmindre QTc-intervallet ved screening er normalt under stabil behandling (alle antipsykotika, adskillige antidepressiva, f.eks. nor/amitriptylin, fluoxetin, antiemetika: domperidon (motilium®) granisetron, ondansetron). For en komplet liste se https://crediblemeds.org.
- enhver medicin metaboliseret af CYP med en smal terapeutisk bredde. Til reference (Tyskland og Storbritannien): lægemiddelinteraktionstabel fra Indiana University (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/). Til reference (Holland): KNMP Kennisbank (https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank/inloggen-knmp-kennisbank. Til reference (alle andre lande): lægemiddelinteraktionstabel fra Indiana University (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/).
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Firedobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Eksperimentel: Behandling A
Oral administration af 50 mg KH176 to gange dagligt
|
Oral administration af 50 mg KH176 to gange dagligt
Andre navne:
Oral administration af 100 mg KH176 to gange dagligt
Andre navne:
|
Eksperimentel: Behandling B
Oral administration af 100 mg KH176 to gange dagligt
|
Oral administration af 50 mg KH176 to gange dagligt
Andre navne:
Oral administration af 100 mg KH176 to gange dagligt
Andre navne:
|
Placebo komparator: Behandling C
Oral administration af matchende placebo to gange dagligt
|
Oral administration af matchende placebo to gange dagligt
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Kognitiv funktion: Opmærksomhed
Tidsramme: En måned
|
Opmærksomhedsdomænets score for kognitiv funktion, som vurderet ved den visuelle identifikationstest af Cogstate computeriserede kognitive testbatteri
|
En måned
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Eksekutiv funktion
Tidsramme: En måned
|
Det eksekutive funktionsdomæne score for kognitiv funktion, som vurderet af Groton Maze Learning Test af Cogstate computeriserede kognitive testbatteri
|
En måned
|
Psykomotorisk funktion
Tidsramme: En måned
|
Det psykomotoriske funktionsdomænes score for kognitiv funktion, som vurderet ved Detection Test of the Cogstate computerized cognitive testing battery
|
En måned
|
Arbejdshukommelse
Tidsramme: En måned
|
Arbejdshukommelsesdomænets score for kognitiv funktion, som vurderet ved One Back Test af Cogstate computeriserede kognitive testbatteri
|
En måned
|
Visuel læring
Tidsramme: En måned
|
Den visuelle læringsdomæne score for kognitiv funktion, som vurderet ved One Card Learning Test fra Cogstate computeriserede kognitive testbatteri
|
En måned
|
Verbal læring
Tidsramme: En måned
|
Den verbale indlæringsfunktionsdomæne-score for kognitiv funktion, som vurderet af den internationale indkøbslistetest af Cogstate computeriserede kognitive testbatteri
|
En måned
|
Test of Attentional Performance (TAP)
Tidsramme: En måned
|
Standardiseret test til at evaluere årvågenhed og mental fleksibilitet
|
En måned
|
Beck Depression Inventar
Tidsramme: En måned
|
21-spørgsmål multiple-choice selvrapport opgørelse, til måling af sværhedsgraden af depression
|
En måned
|
Hamilton Angst- og depressionsscore (HADS)
Tidsramme: En måned
|
Emnerapporteret resultatmål og omfatter 14 punkter ligeligt fordelt over de to underskalaer angst (HADS-A) og depression (HADS-D)
|
En måned
|
Newcastle Mitochondrial Disease Scale for Adults (NMDAS)
Tidsramme: En måned
|
Semi-kvantitativ klinisk vurderingsskala designet til mitokondriel sygdom.
Bedømmelsesskalaen udforsker flere domæner: aktuel funktion, systemspecifik involvering, aktuel klinisk vurdering og livskvalitet
|
En måned
|
Antal hovedpinedage
Tidsramme: En måned
|
Selvrapport dagbog
|
En måned
|
Pure Tone Audiometry (PTA)
Tidsramme: En måned
|
Standardiseret test måler individuelle høretærskelniveauer
|
En måned
|
University of Penn Smell Identification Test (UPSIT)
Tidsramme: En måned
|
Test for at måle individets evne til at opdage lugte på et overtærskelniveau.
|
En måned
|
Kognitive fejlspørgeskema (CFQ)
Tidsramme: En måned
|
Spørgeskema til evaluering af subjektiv kognitiv funktion.
|
En måned
|
Neuro-QoL Fatigue Short Form (livskvalitet ved neurologiske lidelser)
Tidsramme: En måned
|
8-punkts selvvurderingsspørgeskema, der evaluerer opfattelsen af træthed og dens indvirkning på dagligdagens aktiviteter
|
En måned
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Hjerte-kar-sygdomme
- Karsygdomme
- Metaboliske sygdomme
- Cerebrovaskulære lidelser
- Hjernesygdomme
- Sygdomme i centralnervesystemet
- Sygdomme i nervesystemet
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Muskuloskeletale sygdomme
- Muskelsygdomme
- Neuromuskulære sygdomme
- Metabolisme, medfødte fejl
- Hjernesygdomme, metaboliske
- Hjernesygdomme, metaboliske, medfødte
- Cerebrale småkarsygdomme
- Mitokondrielle sygdomme
- Mitokondrielle myopatier
- MELAS syndrom
- Mitokondrielle encefalomyopatier
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Beskyttelsesagenter
- Antioxidanter
- 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylsyre
Andre undersøgelses-id-numre
- KH-176-202
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Mitokondrielle sygdomme
-
The Champ FoundationChildren's Hospital of Philadelphia; The Cleveland ClinicRekrutteringPearsons syndrom | Single Large Scale Mitochondrial DNA Deletion Syndrome (SLSMDS)Forenede Stater
-
Oregon Health and Science UniversityUniversity of PittsburghAfsluttetMeget langkædet acylCoA-dehydrogenase (VLCAD) mangel | Carnitin Palmitoyltransferase 2 (CPT2) mangel | Mitochondrial Trifunctional Protein (TFP) mangel | Langkædet 3 hydroxyacylCoA dehydrogenase (LCHAD) mangelForenede Stater
-
LMU KlinikumSeventh Framework Programme; NBIA AllianceRekrutteringNeurodegeneration med hjernejernakkumulation (NBIA) | Pantothenatkinase-associeret neurodegeneration (PKAN) | Aceruloplasminæmi | Beta-propeller protein-associeret neurodegeneration (BPAN) | Mitochondrial Membrane Protein Associated Neurodegeneration (MPAN) | Fatty Acid Hydroxylase-associated Neurodegeneration... og andre forholdCanada, Tjekkiet, Tyskland, Italien, Holland, Polen, Serbien, Spanien
Kliniske forsøg med KH176
-
Khondrion BVJulius Clinical; ProPharma Group; Europees Fonds voor Regionale Ontwikkeling... og andre samarbejdspartnereRekrutteringMitokondrielle sygdomme | MELAS | Mitokondriel DNA tRNALeu(UUR) m.3243A | Subakut nekrotiserende encefalomyelopatiHolland
-
Khondrion BVDrug Research Unit Ghent, BelgiumAfsluttetMitokondriel sygdom | MELAS | Leigh syndrom | LHON | Mitokondriel DNA tRNALeu(UUR) m.3243ABelgien
-
Khondrion BVRadboud University Medical CenterAfsluttetMitokondrielle sygdomme | Mitokondrielle myopatier | MELAS | Mitokondrielle encefalomyopatier | MIDDHolland
-
Khondrion BVJulius Clinical; ProPharma Group; CertaraAfsluttetMitokondrielle sygdomme | Mitokondriel DNA tRNALeu(UUR) m.3243A | Maternalt arvelig diabetes og døvhed (MIDD) | Mitokondriel encefalomyopati, mælkesyreacidose og slagtilfælde-lignende episoder (MELAS) | Kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO)Holland, Danmark, Det Forenede Kongerige, Tyskland
-
AceTechRekrutteringBrystkræft | StrålingsdermatitisIsrael