KHENERGYZE 研究

1. 筛选时年满 18 岁的男性和女性。
2. 在筛选评估之前提供书面知情同意的能力和意愿。
3. 确认线粒体 DNA tRNALeu(UUR) m.3243A>G 突变。
4. 筛选时阳性 NMDAS 评分>10。

5. 发现具有 m.3243A>G 突变的受试者通常出现三个或更多临床特征，没有其他致病性统一诊断：

   • 耳聋
   • 发育迟缓
   • 糖尿病
   • 癫痫
   • 胃肠道不适
   • 进行性眼外肌麻痹 (PEO) 和视网膜病变
   • 共济失调
   • 运动不耐受
   • 疲劳
   • 偏头痛（有先兆或无先兆），由至少五次满足诊断标准 B-D 的发作指定：

B. 持续 4-72 小时的头痛发作（未经治疗或未成功治疗）

C. 头痛至少具有以下四种特征中的两种：

1. 单边定位
2. 脉动的品质
3. 中度或重度疼痛强度
4. 加重或导致避免日常身体活动（例如 步行或爬楼梯）

D. 头痛期间至少有以下情况之一：

1. 恶心和/或呕吐 2. 畏光和畏声 6. 注意力障碍评分（Cogstate 识别测试）≥ 0.5 个标准差，比筛选时的健康对照差。

7. 通过病史、体格检查、心电图和生命体征记录以及研究者判断的临床化学和血液学检测结果筛选确定的疾病适当身心健康。

8. 客观化左心室射血分数 (LVEF) ≥ 45%（超声心动图或其他）。

9. 左心室 (LV) 壁厚≤15 mm。 10. 左心房扩张 ≤ 40 mL/m2。 注意：如果筛选前不到 6 个月的有利超声心动图（或其他）结果可用，则无需测试 LV 参数（标准 #8、#9、#10）。

11.育龄妇女必须愿意在整个研究期间使用高效避孕方法，即联合（含雌激素和孕激素）与抑制排卵相关的口服、阴道内或透皮激素避孕；口服、注射或植入孕激素-仅与抑制排卵相关的激素避孕药；使用宫内节育器；宫内激素释放系统，双侧输卵管阻塞和伴侣输精管结扎术。

任何激素避孕方法都必须辅以屏障方法（最好是男用避孕套）。

输精管切除术的伴侣被认为是一种非常有效的节育方法，前提是该伴侣是受试者的唯一性伴侣，并且输精管切除术的伴侣已经接受了手术成功的医学评估。 仅当定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交时，性禁欲才被认为是一种非常有效的方法。 需要根据临床试验的持续时间以及受试者偏好的和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

注 1：在本研究的背景下，自然计划生育方法、女用避孕套、宫颈帽或隔膜不被视为适当的避孕方法。

注 2：要被视为不具有生育潜力，潜在的女性受试者必须绝经后至少两年，或在筛选前至少 6 个月接受手术绝育（双侧输卵管结扎术、子宫切除术或双侧卵巢切除术）。

注3：KH176经艾姆斯试验、染色体畸变试验和体内微核试验证实无遗传毒性。 此外，极不可能因暴露于（~2.5 mL）精液而出现明显的全身暴露。 然而，在生殖毒理学研究证实 KH176 不会对成年男性和女性的正常生殖产生不利影响以及对后代造成发育毒性之前，必须遵守以下避孕措施：

• 有生育潜力女性伴侣的男性受试者必须愿意在整个研究期间使用安全套。

• 男性受试者具有生育潜力的女性伴侣必须愿意在整个研究期间使用适当的避孕方法，即激素避孕方法（药丸、阴道环、贴剂、植入物、注射剂、含激素的宫内节育器）或宫内节育器。

  12.能够遵守研究要求，包括吞服研究药物。

排除标准

1. 胃肠道手术可能会影响吸收。
2. 在研究药物首次给药前的 3 个月或研究药物半衰期的 5 倍（以较长者为准）内使用研究药物治疗。
3. 有记录的室性心动过速病史（HR > 110 次/分钟）。
4. 急性心力衰竭病史、（家族）不明原因晕厥病史或先天性长短QT综合征或猝死病史。

5. 临床相关的异常实验室、生命体征或身心健康；

   1. 筛选时天冬氨酸氨基转移酶 (ASAT) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALAT) > 3 x 正常上限 (ULN)，或胆红素 > 3 x ULN。 如果患者的 ASAT 或 ALAT > 3 x ULN 但 < 3.5 x ULN，则允许根据研究者的判断重新评估。
   2. 筛选时根据 CKD-EPI 公式估计的肾小球滤过率≤ 60 mL/min。
   3. 筛选或基线时收缩压 > 150 mmHg。
   4. 由研究者判断的筛选或基线时的所有其他临床相关参数。
6. 临床相关心电图或心功能异常，定义为 I、II、III、aVL、aVF、V3、V4、V5、V6 中的 ST 段抬高 > 1 mm； > 2 毫米 V1、V2；男性受试者 QTc > 450 ms； QTc：女性受试者 > 470ms（本地，机器读取），>1 个连续导联中的 T 顶反转。
7. 血清高钾 (> 5.0 mEq/L)。
8. 血清低钾 (< 3.5 mEq/L)。
9. 缺血性心脏病史。
10. 症状性心力衰竭。
11. 由研究者判断的临床相关的主动脉和/或二尖瓣缺损。
12. 怀孕或哺乳（女性）。
13. 研究者判断营养状况不佳。
14. 对研究药物的任何成分过敏或异质的历史。
15. 药物滥用病史（大麻素、苯丙胺、可卡因、阿片类药物等非法药物或苯二氮卓类药物、阿片类药物等处方药的不当使用）。

16. 在研究药物首次给药前的 4 周或半衰期的 5 倍（以较长者为准）内使用以下任何药物和/或补充剂：

    1. （多种）维生素、辅酶 Q10、维生素 E、核黄素和抗氧化补充剂（包括但不限于艾地苯醌/EPI-743、mitoQ）；除非在第一次给药前稳定至少一个月并在整个研究过程中保持稳定。

    2. 任何对线粒体功能有负面影响的药物（包括但不限于丙戊酸、格列酮类药物、他汀类药物、抗病毒药物、胺碘酮和非甾体类抗炎药 (NSAIDs)），除非在首次给药前稳定至少一个月并持续在整个学习过程中保持稳定。

       注意：因此，允许使用 mitoQ 和任何对线粒体功能产生负面影响的药物，只要在首次给药前剂量稳定至少一个月，并在整个研究过程中保持稳定。

    3. 任何强细胞色素 P450 (CYP)3A4 抑制剂（所有“康唑类抗真菌药”、HIV 抗病毒药、葡萄柚）。
    4. 强 CYP3A4 诱导剂（包括 HIV 抗病毒药、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、圣约翰草、吡格列酮、曲格列酮）。
    5. 任何已知会影响心脏复极化的药物，除非筛选时的 QTc 间期在稳定治疗期间正常（所有抗精神病药、几种抗抑郁药，例如 去甲胺/阿米替林、氟西汀、止吐药：多潘立酮（莫替林®）格拉司琼、昂丹司琼）。 有关完整列表，请参阅 https://crediblemeds.org。
    6. 任何由 CYP 代谢且治疗范围窄的药物。 供参考（德国和英国）：印第安纳大学药物相互作用表（http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/）。 供参考（荷兰）：KNMP Kennisbank (https://www.knmp.nl/producten/knmp-kennisbank/inloggen-knmp-kennisbank。 供参考（所有其他国家/地区）：印第安纳大学药物相互作用表 (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table/)。